La aparición de trastuzumab supuso una revolución en el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2, que representa en torno al 15-25 % de los casos y que hasta entonces tenía un mal pronóstico1-3. Actualmente su uso está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER-2, en monoterapia o en combinación con taxanos o inhibidores de la aromatasa, y como tratamiento adyuvante en cáncer de mama temprano HER-2 tras cirugía, quimioterapia o radioterapia4. El tratamiento generalmente es bien tolerado, con una baja incidencia de efectos adversos5; el más relevante de ellos es la cardiotoxicidad, que se manifiesta en un 2,6-4,5 % de las pacientes tratadas en monoterapia, en un 27 % en las que se combina con antraciclinas y en un 13 % combinado con paclitaxel6,7. Puede manifestarse como descensos asintomáticos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) o de forma sintomática como fallo cardíaco congestivo (FCC) que puede llevar a la muerte1.

La fisiopatología de la disfunción cardíaca asociada a trastuzumab no está clara8. Una mayor edad y el uso concomitante de antraciclinas parecen ser factores predictivos significativos de disfunción cardíaca. Diferentes estudios han sugerido como factores de riesgo asociados a toxicidad cardíaca la FEVI basal, la exposición previa a antraciclinas y el tiempo desde la última administración, radioterapia previa en la pared torácica y disfunción cardíaca preexistente. La cardiotoxicidad asociada a trastuzumab no está relacionada con la dosis y es reversible en la mayoría de los casos, respondiendo a la retirada del fármaco y/o a tratamiento estándar para el FCC, que incluye bloqueadores β, diuréticos y glucósidos cardiotónicos5. Datos recientes fijan en torno al 80 % a los pacientes que pueden experimentar una mejoría sintomática con dicho tratamiento9.

El uso de trastuzumab en la práctica clínica asistencial ha puesto de manifiesto la percepción de una incidencia de cardiotoxicidad superior a la esperada según los datos de los ensayos clínicos (EC). En agosto de 2006 aparecieron las primeras alertas en la prensa americana que hacían referencia a la mayor proporción de daño cardíaco en pacientes con cáncer de mama metastásico10. Debido a la importancia del papel de trastuzumab en la terapéutica actual del tratamiento del cáncer de mama HER-2 positivo y a la relevancia clínica de dicha toxicidad, que puede condicionar la continuación del tratamiento y, por tanto, afectar a la evolución y al pronóstico de las pacientes, una valoración del perfil de toxicidad del tratamiento con trastuzumab en nuestro medio nos ayudaría a poder llevar a cabo un uso más racional de esta terapia antineoplásica, maximizando su efectividad y minimizando su toxicidad.

El objetivo de este estudio es evaluar la incidencia de cardiotoxicidad asociada al tratamiento con trastuzumab en la práctica clínica asistencial, describiendo sus características, su manejo y los posibles factores de riesgo asociados.

Estudio observacional retrospectivo en el que se incluyó a todas las mujeres con cáncer de mama HER-2 positivo, en tratamiento con trastuzumab durante el primer trimestre del año 2007 en el servicio de oncología médica de un hospital de tercer nivel, excluyendo a aquellas que comenzaron el tratamiento con trastuzumab en el marco de un ensayo clínico neoadyuvante (ya que se pretende valorar la cardiotoxicidad en pacientes no seleccionadas previamente y según las indicaciones aprobadas en ficha técnica) y las que no se pudo acceder a su historia clínica o no se dispuso de datos sobre su historia oncológica. A cada paciente se le realizó un seguimiento desde el inicio del tratamiento con trastuzumab hasta el 31 de marzo de 2008. Los pacientes se seleccionaron a partir de la base de datos informatizada del área de oncología del servicio de farmacia, OncoWin®. Los datos clínicos, de evolución y seguridad del tratamiento en cada paciente se obtuvieron de la revisión de las historias clínicas correspondientes. Se recogieron las variables relacionadas con las características basales de la paciente (edad, estadio tumoral y estado menopáusico al inicio del tratamiento, grado de diferenciación tumoral, afectación ganglionar, receptores hormonales y grado de positividad HER-2), con el tratamiento (duración, uso en monoterapia o en combinación, antraciclinas previas y tiempo desde la última dosis, si procede, radioterapia, hormonoterapia y tratamiento concomitante con taxanos) y con la seguridad (evolución de la FEVI, toxicidad cardíaca sintomática o no, tiempo al que se produce, actuación frente a la misma y evolución). Se recogió la FEVI previa al inicio de trastuzumab y una vez comenzado el tratamiento se determinó trimestralmente durante el primer año de terapia, para pasar a ser anual el resto del tiempo. También se estudió la influencia de diversos factores considerados predisponentes en la incidencia de toxicidad cardíaca, como son: edad al inicio del tratamiento, enfermedad cardíaca previa, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, obesidad e hipotiroidismo.

La información se recogió en una base de datos en formato Excel y se analizó con el programa estadístico SPSS, versión 12.0. Se realizó un análisis de regresión logística para analizar qué variables influyen en el hecho de que un paciente presente toxicidad cardíaca o no.

De las 89 pacientes tratadas en el período de estudio, se excluyó a 13 por no poder acceder a su historia clínica y a 15 por haber iniciado trastuzumab en neoadyuvancia dentro de un ensayo clínico; se presentan los datos de 61 pacientes. Las características basales de las pacientes se detallan en la tabla 1. Cabe mencionar que, previamente al inicio del tratamiento con trastuzumab, el 14,7 % de las pacientes presentaba hipertensión arterial y un 8,2 %, enfermedad cardíaca.

De las pacientes estudiadas, el 65,6 % (40 casos) iniciaron el tratamiento con trastuzumab en adyuvancia tras la cirugía y el 34,4 % (21 casos) restante lo iniciaron como tratamiento de la enfermedad metastásica. La mediana de tiempo en tratamiento con trastuzumab fue de 11,9 meses, con un rango de tiempo de 2 a 113 meses. Al final del seguimiento, 12 pacientes continúan en tratamiento con trastuzumab, que se utiliza en 11 de ellas en estadio metastásico. De las 49 mujeres que ya no continuaban en tratamiento al final del estudio, en 31 casos se suspendió porque habían completado el año de tratamiento en adyuvancia, en 8 pacientes se abandonó por progresión de la enfermedad y en el resto, por efectos adversos.

En el 49,2 % de las pacientes se utilizó trastuzumab en monoterapia, en el 45,9 % se alternó un período de monoterapia con otro en combinación, principalmente con taxanos, y en segundo lugar con vinorelbina, y en el resto se utilizó siempre asociado a otros fármacos (capecitabina, gemcitabina o doxorubicina liposomal).

Experimentaron algún efecto adverso 49 (80,3 %) pacientes; el más frecuente fue el aumento de las infecciones del tracto respiratorio medio-alto. La cardiotoxicidad ocupa el segundo lugar en el orden de frecuencia. Los efectos adversos más frecuentes se detallan en la figura 1. Una paciente suspendió el tratamiento con trastuzumab debido a un efecto adverso diferente de la toxicidad cardíaca; se trataba de un cuadro seudogripal intenso, con cefalea, febrícula, artromialgias y faringitis, que cedió tras la suspensión del tratamiento y que volvió a aparecer cuando se reinició, lo que supuso la suspensión definitiva de trastuzumab.

Figura 1.

Efectos adversos atribuidos al tratamiento con trastuzumab. Alt. gi.: alteraciones gastrointestinales, como diarrea y estreñimiento; otros: incluyen reacción a la infusión, dispepsia, somnolencia, cefalea, síndrome seudogripal y alteraciones de las uñas; Inf. Resp.: infección del tracto respiratorio medio-alto; R. pruriginosa: reacción cutánea pruriginosa.

(0,09MB).

Se definió cardiotoxicidad como un descenso de la FEVI por debajo de los valores normales (50 %), o un descenso absoluto > 10 puntos desde el valor basal. Según estos criterios, un 32,8 % de las pacientes (19 mujeres) presentaron toxicidad cardíaca. El número de pacientes que cumplía cada uno de estos criterios se detalla en la tabla 2, junto con los pacientes que experimentaron un descenso ≥ 15 puntos desde el valor basal. La mediana de tiempo en la que se produjo la aparición de la toxicidad cardíaca fue de 7 meses desde el inicio del tratamiento (rango 4-78). El descenso medio de la FEVI en las pacientes con cardiotoxicidad fue de 15,6 ± 9,1 puntos desde el nivel basal (rango 4-37).

En el 63,2 % (12 casos) de las pacientes con toxicidad cardíaca ésta fue sintomática, mientras que en el 36,8 % restante (7 casos) se produjeron descensos asintomáticos de la FEVI. El síntoma más frecuentemente manifestado fue la disnea de esfuerzo. Se dio un caso de FCC y no se produjo ninguna muerte por cardiotoxicidad (tabla 3).

De las 19 pacientes que presentaron cardiotoxicidad, ésta supuso la suspensión del tratamiento en 14 de ellos (73,7 %), que constituyeron el 22,9 % de los casos respecto al total de pacientes. Se reinició tras la normalización de parámetros en 7 de ellas, mientras que en las 7 restantes se suspendió de forma definitiva, acompañándose en 3 casos de tratamiento farmacológico para la insuficiencia cardíaca.

En las pacientes estudiadas se observó que de las 14 que presentaron un descenso de la FEVI por debajo del 50 %, sólo en 4 no se produjo una mejoría de la cardiotoxicidad y se mantuvieron los valores de la FEVI por debajo de lo normal e incluso alcanzando valores muy reducidos, llegando al 28 %. En las 5 pacientes que experimentaron un descenso significativo de la FEVI desde su nivel basal, pero dentro de los rangos de normalidad, los valores volvieron a los habituales en un período relativamente corto, lo que supuso la suspensión del tratamiento con trastuzumab en 3 de ellas, en una de forma definitiva.

El 26,3 % de las pacientes que utilizaron trastuzumab en adyuvancia presentaron cardiotoxicidad frente al 45,0 % de las que fueron tratadas en enfermedad metastásica, si bien no se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,15; χ2).

Al analizar por separado la influencia de factores predisponentes para presentar disfunción cardíaca y la aparición de cardiotoxicidad, no se halló significación estadística para hipercolesterolemia, la enfermedad cardíaca previa, la hipertensión arterial y la obesidad. Se observó una tendencia a presentar mayor edad al inicio del tratamiento en el grupo de pacientes con toxicidad (58,2 ± 12,0 años frente a 54,4 ± 11,4 años), aunque tampoco fue significativo (p = 0,255 en la prueba de la t de Student). Del conjunto de pacientes, 10 tenían hipotiroidismo y de ellas la mitad (5) desarrollaron disfunción cardíaca (p = 0,202 en la prueba de la χ2).

Casi las tres cuartas partes de las pacientes afectadas de cardiotoxicidad (14/19) habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, si bien no supuso significación estadística (p = 0,366 en χ2), al igual que tampoco se observaron diferencias en cuanto a la dosis acumulada (p = 0,9 en la prueba de la U de Mann-Whitney) y al tiempo transcurrido desde la última administración de éstas y el inicio del tratamiento con trastuzumab (p = 0,588 en la prueba de la U de Mann-Whitney). Más de la mitad de las pacientes con cardiotoxicidad (13/19) habían estado en tratamiento previo con taxanos o los recibían concomitantemente junto con trastuzumab, aunque no se encontró significación estadística (p = 0,301 para la prueba de la χ2).

El tratamiento con radioterapia tampoco se asoció de forma significativa a una mayor incidencia de cardiotoxicidad, si bien el 57,9 % de las pacientes afectadas (11/19) habían sido tratadas con radioterapia, ya fuera previa o junto a trastuzumab (p = 0,647 en la χ2).

En el análisis de regresión logística, no se obtuvieron resultados estadísticamente significativos para ninguna de las odds ratio de las distintas variables analizadas (edad, enfermedad cardíaca previa, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, obesidad, hipotiroidismo, radioterapia, antraciclinas previas y tratamiento concomitante con taxanos).

Trastuzumab representa el fármaco estándar para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama que sobreexpresa HER-2. En nuestro estudio, en casi la mitad de los casos se utilizó en adyuvancia como monoterapia, y se reservó su uso en combinación con otros fármacos para el cáncer metastásico.

La mayoría de las pacientes experimentaron algún efecto adverso asociado a trastuzumab, pero si excluimos la cardiotoxicidad, que fue el segundo efecto adverso en frecuencia, el resto fue de carácter moderado y sólo hubo que suspender el tratamiento en una paciente. La cardiotoxicidad fue descrita inicialmente en mujeres con cáncer de mama metastásico, con unas tasas de incidencia superiores cuando se administraba junto con antraciclinas7. A partir de estos datos se desaconsejó la utilización concomitante de antraciclinas y trastuzumab debido al mayor riesgo de presentar toxicidad cardíaca. Posteriormente, en varios EC en adyuvancia se obtuvieron unas tasas de FCC inferiores al 4 %, que se consideraron aceptables6,11. Sin embargo, la incidencia de cardiotoxicidad entre la población de mujeres tratadas fuera de un EC no se conoce. Es habitual encontrar referencias que aluden a la diferencia entre pacientes seleccionados en los EC y los tratados en la práctica clínica asistencial y que pueden ser importantes a la hora de condicionar determinados tratamientos. En el ensayo HERA uno de los motivos de exclusión de pacientes era la presencia de hipertensión arterial o enfermedad cardíaca previa. En nuestro estudio, hubo pacientes que presentaban enfermedad cardíaca y/o hipertensión arterial previa al inicio de la terapia y, sin embargo, fueron tratadas con trastuzumab; a pesar de ello, no se hallaron diferencias significativas en la aparición de cardiotoxicidad en esas pacientes. La incidencia de cardiotoxicidad en nuestro estudio fue muy elevada (32,8 %) si la comparamos con la obtenida en los EC en adyuvancia6. En el estudio HERA12 el porcentaje de pacientes con al menos un descenso significativo de la FEVI, definido como disminución de 10 puntos o más desde el basal y hasta menos del 50 %, es del 7,4 % en el brazo con trastuzumab11. En un estudio de seguimiento en la práctica clínica habitual, de al menos un año, en pacientes con cáncer de mama metastásico la incidencia global de disfunción cardíaca es del 28 %, mucho más próxima a la obtenida en nuestro estudio13.

Más de la mitad de las pacientes presentaron toxicidad cardíaca sintomática, con síntomas de carácter moderado, la mayoría de ellos disnea de moderados esfuerzos y edemas de las extremidades inferiores. El porcentaje de pacientes sintomáticas fue mucho mayor que el obtenido en los distintos EC6,11, pero en su mayoría no se trató de casos graves; los eventos más destacables fueron un episodio presincopal, dos derrames pleurales, un caso de hipertensión pulmonar, varios casos de derrame pericárdico y un único caso de FCC, atribuidos todos ellos al tratamiento. El descenso de la FEVI por debajo de los límites de la normalidad afectó a un porcentaje considerable de los pacientes (más del 20 %), si bien en algunos casos fueron descensos asintomáticos y sin relevancia clínica.

En nuestro estudio, el 22,9 % de las pacientes incluidas tuvieron que suspender el tratamiento con trastuzumab, temporal o definitivamente, debido a la cardiotoxicidad. En el estudio de McArthur y Chia14 la tasa de suspensión del tratamiento por disfunción cardíaca es del 21,6 %, muy superior a la documentada en el ensayo clínico HERA15 y más cercana a la obtenida en nuestras pacientes. Sin embargo, en ese mismo estudio la mayoría de los pacientes que suspendieron la terapia pudieron reiniciarla tras la recuperación de la función cardíaca, mientras que en nuestro estudio la mitad de las pacientes que interrumpieron el tratamiento lo hicieron de forma definitiva. Hubo un 8,2 % de las pacientes (5 casos) en las que se produjeron descensos asintomáticos de la FEVI de 10 puntos o más desde el nivel basal dentro de los rangos de normalidad y en las que no se suspendió el tratamiento por la ausencia de repercusión clínica y por la recuperación que experimentaron en las evaluaciones posteriores. De los resultados obtenidos se puede extraer una aparente reversibilidad de la toxicidad cardíaca inducida por trastuzumab, ya que sólo 4 pacientes no experimentaron una mejoría y continuaron con FEVI bajas. Esto coincide con lo que se conoce hasta el día de hoy acerca de las características de la cardiotoxicidad mediada por trastuzumab, a partir de los resultados de numerosos estudios9,16,17.

En la bibliografía se han identificado distintos factores que se asocian a un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad durante el tratamiento con trastuzumab. Los mejor conocidos como factores de riesgo independientes son una mayor edad y la exposición previa a antraciclinas18. En nuestro caso, las pacientes que experimentaron toxicidad tenían una edad media ligeramente mayor que las que no la presentaron, pero no fueron diferencias estadísticamente significativas. Algo parecido ocurre con el uso previo de antraciclinas; no se halló una incidencia mayor de cardiotoxicidad a una dosis mayor acumulada. Otros factores de riesgo cardiovascular, como pueden ser hipertensión, enfermedad cardíaca previa, hipercolesterolemia y obesidad, también se describen en la bibliografía como factores predisponentes a desarrollar cardiotoxicidad mediada por trastuzumab, pero en nuestro estudio, probablemente debido al escaso tamaño muestral, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas11,18,19.

Al igual que en el ensayo HERA12 y en el NCCTG N983120, la radioterapia previa o concomitante no aumentó la incidencia de disfunción cardíaca en nuestro estudio; sin embargo, y tal como indica la bibliografía, se sugiere precaución y un estrecho seguimiento porque no se conocen las posibles consecuencias18. Además, en el estudio HERA se observó una tendencia a una mayor incidencia de cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama no metastásico, lo que no se observa en nuestro estudio11.

Como limitaciones a este estudio cabe mencionar que incluye un bajo número de pacientes, lo que le impide tener potencia para poder obtener resultados significativos. De igual modo, el tiempo de seguimiento de las pacientes es muy variado y no muy largo, lo que limita poder conocer las consecuencias del tratamiento con trastuzumab a largo plazo. También es importante considerar que la comparación de la seguridad cardíaca entre pacientes tratadas fuera de EC es complicada, ya que las pacientes que reciben trastuzumab en la práctica asistencial no son comparables con las seleccionadas en los EC, donde los criterios de inclusión son muy estrictos. Además, los criterios por los que se define la cardiotoxicidad varían entre estudios, lo que limita su comparabilidad. Por esto sería necesario realizar estudios con un mayor número de pacientes y durante más tiempo para obtener respuestas más fiables en referencia a la tolerabilidad cardíaca a largo plazo y sus consecuencias en la práctica clínica asistencial.

A pesar de estas limitaciones, los resultados obtenidos coinciden con lo publicado, en el sentido de que la cardiotoxicidad por trastuzumab en la práctica clínica asistencial es más frecuente que lo estimado en los EC. La detección cada vez más temprana del cáncer de mama y el uso creciente de trastuzumab en pacientes con sobreexpresión HER-2, debido a los buenos resultados en eficacia que muestran los EC, hacen que el inicio del tratamiento sea anterior. El uso mayoritario en adyuvancia y la posible aplicabilidad en neoadyuvancia, a raíz de los EC que están en marcha, hacen que la implicación clínica de la toxicidad cardíaca que puedan desarrollar estas pacientes sea mayor que en las metastásicas, porque presentan mayor expectativa de vida, y en las que la morbimortalidad se vería muy incrementada. Todo esto nos lleva a plantearnos la amplitud del problema que supone la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab y cómo podríamos manejarla. Una adecuada monitorización de las pacientes en tratamiento con el anticuerpo monoclonal y el establecimiento de parámetros de alerta en el seguimiento de éstas servirían para fomentar un uso seguro de trastuzumab, en el que el riesgo de toxicidad cardíaca no supere al posible beneficio clínico.