El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una forma rara de microangiopatía trombótica (MAT) resultante de una desregulación de la vía alternativa del complemento a nivel de la superficie de la membrana endotelial, provocando una activación incontrolada del complemento1.

Las manifestaciones clínicas del SHUa se caracterizan por la triada de anemia hemolítica no autoinmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo (FRA), aunque pueden existir complicaciones sistémicas extrarrenales con afectación de diferentes órganos como el hígado, el pulmón, el corazón, el intestino y el sistema nervioso central2,3. De un 50 a 60% de los pacientes con SHUa, la desregulación es debido a mutaciones en los genes que codifican para proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento, como factor H, factor I, factor B, C3, trombomodulina y proteína cofactor de membrana (MCP), favoreciendo la activación persistente del complejo C5b-9 o complejo de ataque a la membrana (CAM) y provocando daño endotelial1,4. La desregulación también puede deberse a anticuerpos frente a proteínas del complemento, como el factor H, descrito más frecuentemente en los pacientes pediátricos (de 25 a 50%) frente a adultos (de 5 a 10%)3,5.

La glomerulopatía C3, incluyendo la enfermedad por depósitos densos (EDD) y glomerulonefritis C3 (GNC3), es una enfermedad renal debida a una hiperactivación de la vía alternativa del complemento, desencadenando la formación de depósitos glomerulares con predominio de proteína C3. Esta desregulación puede deberse a mutaciones en las proteínas reguladoras o a la presencia de autoanticuerpos frente a estas. El factor nefrítico C3 (FNC3) es el autoanticuerpo presente con mayor frecuencia en esta enfermedad. Las manifestaciones clínicas comunes a los 2 subtipos de glomerulopatía C3 son la presencia de micro o macrohematuria, con diferentes grados de proteinuria, asociado a un deterioro progresivo de la función renal6.

Eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido específicamente a la proteína del complemento C5, impidiendo su escisión por la C5 convertasa en C5a (anafilotoxina proinflamatoria) y C5b y bloqueando la formación del CAM, responsable de la lisis celular7. En el SHUa, eculizumab permite alcanzar una rápida respuesta manifestada con la normalización de los parámetros de hematológicos y una mejoría de la función renal[8,9]. Aunque la evidencia es más limitada, eculizumab ha demostrado ser también una opción de tratamiento en la glomerulopatía C3, evidenciándose en algunos pacientes una reducción de la proteinuria y una mejoría o estabilización de la función renal10–12.

Hasta el momento, la monitorización de la eficacia de eculizumab se determina, principalmente, mediante biomarcadores de hemólisis (haptoglobina y LDH), recuento plaquetario, marcadores de la función renal, actividad hemolítica del complemento (CH50) y los niveles circulantes del componente C3. Aunque los datos de su farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) son limitados, algunos estudios publicados relacionan concentraciones de eculizumab con biomarcadores representativos de la actividad del complemento, como CH50, que mide la función completa de la vía clásica del complemento13,14.

Según la ficha técnica de eculizumab, concentraciones séricas predosis o valle de 50 a 100 μg/ml son suficientes para lograr una inhibición prácticamente completa de la actividad del complemento terminal y concentraciones bajas sostenidas de C5 libre7. No obstante, existe cierta controversia en relación a este margen terapéutico, ya que varios estudios han reportado concentraciones superiores8,9,13,15–17. Además, los estudios farmacocinéticos realizados muestran el impacto de determinadas covariables en la farmacocinética de eculizumab, como el peso y las concentraciones de C5b913,15. Dada la existencia de una alta variabilidad interindividual en el perfil farmacocinético de eculizumab, el objetivo del presente estudio ha sido analizar y describir las concentraciones de eculizumab y el bloqueo del complemento en los pacientes con SHUa y glomerulopatía C3, y definir un margen terapéutico donde se alcance una alta probabilidad de conseguir eficacia terapéutica.

El presente estudio analiza y describe las concentraciones de eculizumab en pacientes con SHUa y glomerulopatía C3, al mismo tiempo que define un potencial margen terapéutico para conseguir eficacia terapéutica, es decir, el bloqueo total del complemento. Se observa, además, una sobreexposición al fármaco en la mayoría de los pacientes con SHUa, considerando el margen terapéutico de concentración predosis objetivo de 50-100 μg/ml, descrito en la ficha técnica7.

En relación con las concentraciones de eculizumab, estas son superiores en la mayoría de los pacientes a las consideradas dentro del margen terapéutico según ficha técnica7. Este hallazgo ha sido reportado previamente también por otros autores, Gatault et al. reportaron que 8 de los 9 pacientes incluidos presentaban concentraciones predosis medias de eculizumab por encima de 100 μg/ml y 5 por encima de 300 μg/ml[13]. En el estudio piloto de Reiss et al. observaron que las concentraciones predosis de eculizumab fueron superiores a 100 μg/ml en todos los pacientes, presentando elevada variabilidad intraindividual16. En el estudio de Volokhina et al. observaron que en los 11 pacientes estudiados las concentraciones detectadas fueron 36-459 μg/ml (n=27) y 40-772 μg/ml (n=90) durante las fases de inducción y de mantenimiento, respectivamente17. Greenbaum et al. observaron que las concentraciones predosis de eculizumab de los 22 pacientes estudiados fueron generalmente >50 μg/ml (tanto en inducción como en mantenimiento), y los valores de posdosis fueron <700 μg/ml[9]. Finalmente, Passot et al. observaron que todos los 40 pacientes estudiados presentaron concentraciones de eculizumab ≥100 μg/ml, con rangos de concentraciones entre 124 ± 9 y 1.065 ± 121 μg/ml15.

Con nuestros datos, al relacionar las concentraciones con el bloqueo del complemento en fase de mantenimiento, también observamos que estas podrían ser algo superiores a las definidas, con un cut-off de 149,0 μg/ml. Jodele et al. destacaron que la actividad de CH50 medida en suero enriquecido con un aumento de concentración de eculizumab mostró una meseta de inhibición de CH50 para eculizumab a concentraciones superiores a 30 μg/ml[20], y en el estudio de Volokhina et al. observaron que en todas las muestras con concentraciones de eculizumab ≥50 μg/ml se observaba un bloqueo del complemento adecuado (CH50 ≤ 12%)17.

En el presente estudio observamos una relación inversa entre las concentraciones de eculizumab y el efecto del peso. Otros autores como Gatault et al. también reportaron esta relación inversa, siendo el peso el principal factor determinante de la variabilidad interindividual observada13. Además, a menor peso de los pacientes, presentaban un menor aclaramiento del fármaco, así como una mayor semivida, efecto reportado a menudo también con otros anticuerpos22.

En relación con los estudios genéticos, se ha descrito que los pacientes con mutaciones en MCP y CFI presentan un mejor pronóstico que aquellos con variantes patogénicas en el gen CFH, siendo estas últimas las descritas con una mayor frecuencia4. Los haplotipos en homocigosis de los genes CFH (CFH tgtgt) y MCP (MCPggaac) han demostrado estar relacionados con un mayor riesgo de SHUa23. Sin embargo, hasta el momento, no se ha evaluado el impacto de la farmacogenética en la exposición y los parámetros farmacocinéticos de eculizumab. En nuestra cohorte, en el 29,4% de pacientes se confirmó la presencia de variantes patogénicas en el estudio genético del complemento, afectando a los genes CFH, MCP y CFI. Además, un 70,6% presentaba uno o más polimorfismo de riesgo de SHUa en los genes CFH y/o MCP, 7 de ellos en homocigosis.

Respecto a las otras variables estudiadas, se observó una relación inversa entre la creatinina sérica y las concentraciones de eculizumab, tanto pre como posdosis, mostrando una posible mejoría de la disfunción renal. Se observó una disminución del hematocrito a mayores concentraciones de eculizumab, destacando que las concentraciones óptimas para la normalización del hematocrito se encontraban entre 100 y 200 μg/ml. Este mismo fenómeno se observó en la hemoglobina y el recuento de plaquetas, aunque sin significación estadística. No obstante, podría plantearse como un posible efecto adverso relacionado con concentraciones elevadas de eculizumab (siendo, tanto la anemia como la trombocitopenia, reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos).

Teniendo en cuenta las concentraciones posdosis, se observó una relación directa entre las plaquetas y las concentraciones posdosis, mostrando una potencial mejoría de las manifestaciones hematológicas de la enfermedad a mayores concentraciones (en este caso, posdosis) de eculizumab. En concordancia con lo observado con las concentraciones predosis, no se evidencia mejoría desde el punto de vista hematológico en el rango superior de concentraciones (>800 μg/ml), lo que iría a favor de un rango óptimo de concentraciones algo inferior (400-600 μg/ml para hemoglobina y hematocrito y 600-800 μg/ml para el recuento de plaquetas). En relación con sC5b-9, no se observaron diferencias estadísticamente significativas, ni con concentraciones pre ni posdosis, supuestamente por el bajo número de pacientes a los que se les solicitó. Volokhina et al. reportaron que en 2 pacientes con concentraciones inicialmente altas de sC5b-9 las concentraciones de eculizumab se encontraron por debajo del margen terapéutico objetivo una semana tras la primera infusión17. Jodele et al. observaron que los pacientes con concentraciones más altas del complejo sC5b-9 antes del tratamiento presentaban un aclaramiento inicial más rápido de eculizumab20. Curiosamente, un estudio reciente indicó que eculizumab es capaz de unirse a sC5b-9 in vitro, lo que sugiere que parte del fármaco se puede depurar en un complejo con sC5b-9 en la primera infusión24. En el estudio de Fakhouri et al., concentraciones elevadas de sC5b-9 al suspender eculizumab se asociaron de forma independiente con el riesgo de recaída de SHUa25. SC5b-9 ha demostrado permanecer detectable en una proporción significativa de pacientes a pesar del bloqueo óptimo de C5, por razones poco claras, pudiendo implicar la escisión de C5 a través de vías independientes de la C5 convertasa24,26–29.

Finalmente, observamos una elevada variabilidad interindividual (48,9%) pero una baja variabilidad intraindividual (11,9% CV) en el aclaramiento de eculizumab. Ter Avest et al. observaron una variabilidad intraindividual más elevada del 34,4%, que justificaron por variaciones en la cantidad de C5 disponible debido, por ejemplo, a infecciones30. En relación a los parámetros farmacocinéticos, la mediana del aclaramiento de los pacientes incluidos en el estudio fue de 8,7 (6,4-11,2) ml/h, el volumen de distribución de 3,6 (2,2-5,3) litros y la semivida de 12,3 (10,8-13,0) días, valores similares a los descritos en la ficha técnica de eculizumab7.

Este estudio presenta algunas limitaciones. Primero, el número de pacientes con glomerulopatía C3 es muy reducido, dificultando la posibilidad de obtener conclusiones en esta población. Aún así, se consideró que el fármaco podría presentar un comportamento similar al de los pacientes con SHUa. Segundo, el límite inferior de detección de la técnica utilizada para la determinación del bloqueo del complemento es de 13,49 %, mientras que en otros estudios se reporta del 10%; sin embargo, ambos límites permiten diferenciar entre valores óptimos o subóptimos del bloqueo del complemento con el uso de eculizumab. Y, tercero, no fue posible disponer de más muestras en tiempos diferentes a los pre y posdosis, lo que hubiera facilitado la caracterización de la farmacocinética de eculizumab, así como la determinación de las variabilidades inter e intraindividual. No obstante, esto facilitó la inclusión de un mayor número de pacientes, ya que no hubo prácticamente más intervenciones de las derivadas de la propia actividad asistencial.

En conclusión, el presente estudio describe la farmacocinética de eculizumab en los pacientes con SHUa y glomerulopatía C3 y analiza las concentraciones óptimas para conseguir el bloqueo del complemento, siendo estas superiores a las descritas en la ficha técnica. Para determinar completamente la eficacia del tratamiento con eculizumab, se deben desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales o algoritmos para personalizar el tratamiento, considerando tanto las concentraciones de eculizumab como el bloqueo del complemento por CH50, así como el peso y las concentraciones de sC5b9. La optimización de la posología de eculizumab en base a la monitorización farmacocinética debe acompañarse de un seguimiento clínico estrecho, garantizando así la eficacia y seguridad del tratamiento.

El protocolo del estudio fue aprobado por el CEIm del Hospital Universitari Vall d’Hebron (código de protocolo EPA(AG)01/2020(5579).

Este trabajo se ha llevado a cabo con la ayuda de la Fundación Española de Farmacia Hospitalaria (FEFH) y la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) a través la convocatoria de ayudas para Grupos de Trabajo 2020–2021.

La concepción y el diseño del trabajo fue realizado por Marta Miarons, Alba Pau Parra y Natalia Ramos; la selección de pacientes y recogida de datos fue realizado por Alba Pau Parra, Natalia Ramos, Silvia Manrique-Rodríguez, Monica Climente, Laura García Quintanilla, Ángel Escolano y Marta Miarons; el análisis y la interpretación de los datos fue realizado por Alba Pau Parra, Janire Perurena-Prieto y Marta Miarons; la escritura del artículo fue realizada por Alba Pau Parra y Marta Miarons. Todos los autores revisaron, contribuyeron en mejorar el manuscrito y aprobaron la versión final del mismo para su publicación.

No constan conflictos de intereses.

El presente estudio describe la farmacocinética del eculizumab en los pacientes con SHUa y glomerulopatía C3 y reporta que, en la mayoría de los pacientes, se observan concentraciones superiores a las descritas, con unas concentraciones predosis >149,0 μg/ml como potencialmente óptimas para conseguir el bloqueo del complemento.

Además, se observa un aumento del bloqueo del complemento a mayores concentraciones predosis y una disminución de la creatinina sérica a mayores concentraciones tanto pre como posdosis. Finalmente, se describe una elevada variabilidad interindividual y una menor variabilidad intraindividual en el aclaramiento de eculizumab.