Sr. Director:

Hemos leído con interés el artículo publicado en su revista por Elberdín L et al titulado La monitorización farmacocinética como nueva herramienta para individualizar la terapia anti-TNF1. Nos parece relevante comentar algunos aspectos del tema tratado, con la intención de contribuir a la discusión y ampliarlos, teniendo en cuenta la experiencia en nuestro hospital con la monitorización de Infliximab (IFX) en pacientes afectos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Como se ha descrito en el editorial, los datos disponibles actualmente nos muestran que existe una elevada variabilidad inter e intraindividual en la respuesta a antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). Aproximadamente el 30% de los pacientes con EII presentan falta de respuesta primaria (durante el tratamiento de inducción) o pérdida de respuesta con el tiempo (pudiendo llegar a ser del 50% en enfermedad de Crohn)2. En el caso de artritis reumatoide y psoriasis se ha descrito que un 20-40% de los pacientes presentan ausencia de respuesta primaria o pérdida de eficacia con el tiempo. Los porcentajes de discontinuación con el tratamiento durante el primer año son del 21-35% debido a: falta de respuesta, intolerancia al tratamiento o efectos adversos. Aunque las causas de falta de respuesta a los fármacos anti-TNF son multifactoriales, las diferencias farmacocinéticas inter e intraindividuales juegan un papel fundamental. La farmacología de estos fármacos es compleja, su disposición depende de su mecanismo de acción y por ello suele hablarse de disposición mediada por el receptor.

Una variable muy importante que afecta la farmacocinética (PK) de los anti-TNF es la formación de anticuerpos anti-fármaco (ADAs), que neutralizan la actividad de los anti-TNF tanto uniéndose a idiotipos específicos del fármaco como acelerando el aclaramiento del fármaco a través del sistema reticuloendotelial (formación de complejos). El porcentaje de pacientes que desarrollan anticuerpos anti-IFX observados en diferentes

estudios publicados puede llegar a ser del 61%, 43% y 64% en enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y artritis psoriásica respectivamente3. La formación de ADAs y la existencia de mecanismos inflamatorios no mediados por TNF pueden ser responsables de la falta o pérdida de respuesta al anti-TNF, pero existen otros factores que afectan la PK de los anti-TNF de forma significativa: superficie corporal, concentración sérica de albúmina, tratamiento concomitante con inmuno-moduladores (azatioprina o metotrexato)4, el grado de inflamación (niveles de TNF) y severidad de la enfermedad. La administración de antimetabolitos, como azatioprina o metotrexato, pueden aumentar las concentraciones de los anti-TNF disminuyendo la formación de los anticuerpos o el aclaramiento mediado por el sistema retículoendotelial.

Otra variable descrita en el editorial que afecta la eficacia de la terapia con anti-TNF es el nivel de fármaco alcanzado pre-dosis (Cmin). En el caso de IFX es importante remarcar que todavía no está claramente establecido el rango terapéutico, sin embargo según los datos publicados, no se asume una misma exposición óptima para las distintas enfermedades autoinmunes. En enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU) está descrita una Cmin de referencia superior a 3-4 mg/mL en base a los resultados obtenidos por Cornillie F et al5, Imaeda H et al6, Vande Casteele N et al7 y Feagan B et al8; en el caso de artritis reumatoide, la exposición óptima se obtiene a partir de 1.5 mg/mL y en psoriasis no se dispone aún de un valor de Cmin óptimo que correlacione con la respuesta clínica.

Referente a la pregunta formulada por el grupo de Elberdín L et al. en cuanto a qué pacientes serían candidatos a ser monitorizados, en el caso de EII, teniendo en cuenta los resultados de los estudios anteriomente referenciados5,6,8 y los algoritmos de tratamiento en función de los niveles de fármaco y de ADAs propuestos por Ordás et al9 (basándose en los resultados del estudio TAXIT7 y Vermeire S et al10 (de acuerdo con los resultados del análisis post hoc del estudio ACCENT I) en pacientes que presentan sintomatología sugestiva de pérdida de respuesta sería recomendable la determinación de Cmin de IFX y anticuerpos anti-IFX tras la inducción en todos los pacientes y tras la optimización de dosis si es necesario; asimismo, también está recomendada la monitorización PK en caso de presencia de pérdida de respuesta. En este contexto, se ha demostrado que el tratamiento individualizado según niveles de IFX y presencia de anticuerpos en caso de pérdida de respuesta es una estrategia coste-efectiva11. Específicamente, la PK de IFX en EII ha sido estudiada y se han desarrollado 2 modelos PK poblacionales usando las concentraciones séricas del estudio en fase III ACCENT I para adultos con EC y los de los estudios en fase III ACT 1 y 2 para adultos con CU12,13. Si bien no existen recomendaciones claras en cuanto a cuál es la mejor estrategia de intensificación (aumento de dosis vs aumento de frecuencia de administración)2, el modelo de EC puede ser útil para calcular dosis individualizadas. Para pacientes que no consiguen la respuesta óptima se puede optimizar la posología en función de los niveles séricos de fármaco, mediante aproximaciones bayesianas, para alcanzar el Cmin diana simulando los valores de Cmin y/o area bajo la curva de concentraciones plasmáticas (AUC) que se obtendrían con la dosis individualizada.

En nuestro hospital, se ha iniciado la monitorización de pacientes con EII tratados con IFX usando el modelo PK poblacional de Fasanmade AA et al para EC12. Otros centros a nivel nacional e internacional también han empezando a usar la misma estrategia de monitorización14,15. Sin embargo se requiere del desarrollo de nuevos modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) poblacionales que incluyan nuevas variables que permitan entender la asociación entre las concentraciones alcanzadas y la eficacia y toxicidad al tratamiento con anti-TNF.