La enfermedad deCrohn (EC) es un proceso inflamatorio intestinal crónico, deetiología desconocida, que se caracteriza por unainflamación segmentaria y transmural que puede afectar acualquier parte del tubo digestivo, siendo su localizaciónmás habitual el íleon y colon. Con frecuenciapresenta manifestaciones extradigestivas y suele cursar condiarrea, dolor abdominal, fiebre y pérdida de peso. Laenfermedad aparece principalmente en pacientes jóvenes(veinte-treinta años) que suelen desarrollar un segundobrote en la sexta década de la vida. La presencia degranulomas en la biopsia intestinal es muy específica parael diagnóstico; desgraciadamente su aparición esescasa. Un tercio de los pacientes presentan complicaciones por eldesarrollo de fístulas enterocutáneas, especialmenteperianales y también enteroentéricas, enterovaginalesy enterovesicales.

Infliximab es unanticuerpo quimérico monoclonal que bloquea lafunción del factor de la necrosis tumoral (TNFa) por unión al mismo.Este factor se encuentra en concentraciones elevadas en los tejidosinflamados, particularmente en el tracto gastrointestinal yarticulaciones sinoviales, lo que explica la investigaciónde la utilización del infliximab en la enfermedad de Crohn(EC) y en la artritis reumatoide. Otra línea deinvestigación es su uso en combinación con lainterleucina (IL-2) con la finalidad de contrarrestar los efectosadversos de la misma en pacientes con infección por VIH(1).

El objetivo deeste trabajo es comunicar la experiencia en nuestro hospital deluso de infliximab en pacientes con EC activa resistente atratamientos convencionales o fistulizada. El número depacientes en tratamiento y los buenos resultados obtenidos a cortoplazo nos han parecido dos buenas razones para estacomunicación.

ANTECEDENTESTERAPÉUTICOS DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

La terapiafarmacológica para la EC (2) ha consistido en lautilización de los glucocorticoides para la fase aguda y losderivados 5-aminosalicílicos (5-ASA) para el mantenimientode la respuesta a largo plazo. Estos últimos a dosis altashan demostrado su utilidad en el tratamiento de aquellos pacientescon brotes de actividad leve a moderada.

El uso deglucocorticoides está especialmente indicado para aquellospacientes con enfermedad activa de intensidad de moderada a severa,no habiéndose demostrado su eficacia en el mantenimiento dela remisión. Por otra parte, sus conocidos efectossecundarios limitan su utilización a largo plazo.

Laintroducción del glucocorticoide con accióntópica budesonida supuso un gran avance en cuanto a unamenor incidencia de efectos adversos se refiere, ya que suscaracterísticas farmacocinéticas (pobreabsorción y rápida metabolización) permitenque su administración oral cause menor supresiónadrenal. Además la formulación de este principioactivo en preparados pH-dependiente, similares a los utilizados conmesalazina, posibilita su liberación en íleon distaly colon ascendente. Su reciente aparición en laterapéutica hace que no se disponga de datos suficientessobre su uso como terapia de mantenimiento efectivo para laEC.

Cabe resaltarciertas modificaciones efectuadas sobre tratamientos comunes quehan resultado ser de interés en esta enfermedad. Así,la introducción de inmunosupresores como azatioprina y6-mercaptopurina supuso un avance en el manejo de la ECcorticodependiente y corticorresistente. El metotrexato es otroinmunosupresor útil, puesto que permite reducir las dosis delos esteroides, pero ha de usarse con precaución debido asus importantes efectos adversos. El tratamiento con elantibiótico ciprofloxacino, en combinación o no conmetronidazol, otro antibiótico activo contra gérmenesanaerobios, resulta de interés para pacientes con enfermedadcrónica activa como tratamiento alternativo enalérgicos al 5-ASA y su utilidad está especialmentedemostrada en el manejo de pacientes con enfermedadfistulizada.

En la actualidades el papel que juegan las células inmunes y sus citoquinasen la EC, lo que ha abierto nuevos campos de investigaciónen el desarrollo de nuevas moléculas que actúenespecíficamente sobre los mecanismos de patogenicidad ypermitan así modificar el curso natural de laenfermedad.

PROPIEDADESFARMACOLÓGICAS DEL INFLIXIMAB

La estructuraquímica de infliximab corresponde a una inmunoglobulina Gmurina humana (Fig. 1) formada por doscadenas polipeptídicas ligeras k y dos cadenas pesadasg unidas por puentes disulfuro(3).

Figura 1.--Diagrama de infliximab, un anticuerpomonoclonal quimérico.

Se acepta que elprincipal mecanismo de acción de infliximab es el bloqueo delas funciones del TNFa,fundamental en la terapéutica de la EC, ya que se encuentraen elevadas concentraciones en tejidos inflamados e induce laexpresión de quimiocinas, moléculas deadhesión endotelial y otras citoquinas. Todos estos factoresdan lugar a un aumento en la actividad leucocitaria y deproteínas de fase aguda en los tejidos y zonas inflamadas.El infliximab también actúa a nivel de la cascada decomplemento y la citotoxicidad mediada por célulasdependiente de anticuerpos. El fármaco puede sertóxico para células que expresan el TNFa ligado a la membrana, comolinfocitos T y B, y los monocitos, las cuales se encuentran en laslesiones inflamatorias de la EC.

Losparámetros farmacocinéticos se obtuvieron tras unainfusión única de dos horas y dosis variables. Laconcentración sérica máxima aumentóproporcionalmente (de 23 a 603 mg/l) con el aumento de la dosis (de1 a 20 mg/kg); en la misma proporción el área bajo lacurva se modifica cuando se modifican las dosis.

Con dosis de 5mg/kg el volumen de distribución se situó en 3 l,alcanzando valores de 4,1 a 5 l con dosis de 10 mg/kg. Con estasnuevas dosis la vida media de eliminación fue de nueve adiez días, dato concordante con los valores de vida mediacomunicados para los anticuerpos monoclonales de origen murino.Tras la administración de infusiones múltiples no seobservaron efectos acumulativos.

Efectosadversos. Se comunicaron reacciones agudas de hipersensibilidaden el 6 al 38% de los pacientes tratados con dos o másinfusiones de infliximab, siendo éstas fiebre,escalofríos, prurito o urticaria, hipotensión,hipertensión, disnea, dolor torácico, edema conganancia de peso, cefalea y náuseas.

ADMINISTRACIÓN Y EVALUACIÓN DE LARESPUESTA

Se administraexclusivamente por vía intravenosa en infusiones de doshoras, variando las dosis eficaces entre 5 y 20 mg/kg. Se utilizandosis de 5 mg/kg en forma de administración únicacuando el paciente presente EC activa (moderada a grave) ycorticorresistente y en infusiones múltiples en las semanas0, 2 y 6 para las formas fistulizadas de la EC. Al tratarse depautas en investigación están aún por definirlas óptimas en cada caso.

La respuesta altratamiento comienza habitualmente a las dos semanas de lainfusión. Los parámetros de respuesta utilizados enla mayor parte de los ensayos clínicos fueron laobservación endoscópica por una parte y el Crohn'sdisease activity index (CDAI) por otra. En otros estudios seutilizó también un cuestionario sobre calidad de vidadel paciente con enfermedad inflamatoria intestinal(IBDQ).

En nuestroestudio para la valoración de la enfermedad seutilizó el CDAI, que es un índice que incorpora ochovariables subjetivas y objetivas relacionadas: el número dedeposiciones líquidas o muy blandas al día, laintensidad del dolor abdominal, el estado general del paciente, lapresencia o ausencia de manifestaciones extraintestinales de laenfermedad, la presencia o ausencia de masa abdominal, el uso o node antidiarreicos, el hematócrito y el peso corporal. Lapuntuación final indica la gravedad de la enfermedad sobreuna escala desde 0 a 600, así valores por encima de 450indican enfermedad grave, mientras que valores inferiores a 150señalan remisión.

Como indicadoresde eficacia se utilizaron el porcentaje de pacientes con unarespuesta clínica que conllevara una reducción en elCDAI igual o superior a 70 puntos respecto al valor de inicio y elporcentaje de pacientes en los que se obtuvo unaremisión.

A efectos deresultados los pacientes fueron divididos en dos grupossegún estuvieran o no a tratamiento con azatioprina, y entodos los casos se administró el infliximab por víaintravenosa en dosis única o tres dosis a las semanas 0, 2 y6 diluidas en 250 ml de suero fisiológico y a una velocidadde perfusión de 100 ml/h.

RESULTADOS

El usoclínico de infliximab en el tratamiento de la EC activa ennuestro hospital ha sido evaluado en 18 pacientes, 10 de ellosmujeres y nueve hombres con edades comprendidas entre catorce ycuarenta y siete años (tabla1). La duración media de la enfermedad en este grupode pacientes era de 8,5 años (períodos deevolución entre uno y diecisiete años). En cuanto ala localización y extensión de la misma, las zonasafectadas comprendían colon, íleon o ambos ysólo un caso de localización ileoduodenal.

La terapiaprevia utilizada en estos pacientes consistían enasociaciones de 5-ASA junto con glucocorticoides u otrostratamientos inmunosupresores (azatioprina) que continuaronadministrándose durante el período deestudio.

Los 18 pacientespresentaban enfermedad de Crohn con valores del CDAI comprendidasentre 167 y 337 puntos.

Seis de loscasos estudiados presentaban enfermedad no fistulizada y en todosellos se obtuvieron reducciones en el CDAI que indicaban una buenarespuesta clínica (reducción en el CDAI >= 70puntos respecto al valor basal) a las doce semanas de lainfusión. En este grupo, dos pacientes recidivaron a lostres o cuatro meses de la infusión del fármaco.Targan et al (4) obtuvieron a la cuarta semana de laadministración de una única dosis de infliximab el50% de mejoría clínica. El seguimiento posteriorindicaba regresiones tras un período medio de cuatro mesespostinfusión.

En el segundogrupo de pacientes, con enfermedad fistulosa y que recibiótres dosis de 5 mg/kg de fármaco, la respuesta altratamiento se valoró en función del cierre defístulas. La variable principal de eficacia seconsidera el cierre de más del 50%. En nuestro estudio, delos 12 pacientes con enfermedad fistulizada, el 83,3%consiguió esta variable de eficacia, y de ellos, un 58,3%obtuvo una remisión completa con el cierre de todas lasfístulas.

Present et al(5, 6) valoraron la eficacia del infliximab en la obtencióndel cierre de fístulas y observaron una respuestaclínica del 68% en aquellos pacientes a los que se lesadministraron tres dosis de 5 mg/kg del fármaco. En esteestudio también se define dicha respuesta como el cierre demás del 50% de las fístulas en dos o másevaluaciones consecutivas, lográndose en el 55% de los casosel cierre total de todas las fístulas.

Desde el puntode vista de la reducción en los valores del CDAI, y teniendoen cuenta la utilización del infliximab asociado o no aazatioprina, se detectó una mejor respuesta en el grupo querecibió ambos fármacos. Así, en los tratadoscon infliximab + azatioprina, la combinación resultóeficaz en el 70% de los pacientes, y de éstos el 60%alcanzó la inactividad. Estos valores fueron superiores alos obtenidos en el grupo al que no se le asoció elinmunosupresor, ya que en este caso la eficacia del infliximabsólo se observó en el 62,5% y tan sólo un 25%de los pacientes presentaron una remisión total (Fig. 2).

Figura 2.--Evolución del índice deactividad a las dieciséis semanas.

Los efectossecundarios observados durante la administración delfármaco fueron náuseas, sequedad de boca y mareos,todos ellos de carácter leve y transitorio y que afectaronal 16,6% de los pacientes tratados. Únicamente sedetectó como reacción adversa grave un caso deneumonía con posible relación de causalidad a laadministración de infliximab.

CONCLUSIONES

El infliximab hademostrado ser eficaz en el tratamiento de la EC resistente a otrostratamientos previos, obteniéndose mejores resultados con unrégimen de dosis múltiples administradas a las cero,dos y seis semanas utilizado para las formas fistulizadas de laenfermedad.

Este estudiopermite concluir que la asociación del infliximab con elinmunosupresor azatioprina resulta de utilidad en el mantenimientode la respuesta clínica de la enfermedad.

Estefármaco necesita de la monitorización del paciente(tensión arterial, temperatura y frecuencia cardíaca)durante cuatro horas desde el inicio de la infusión debido ala posible aparición de reacciones adversas. Actualmente ennuestro hospital su administración requiere el ingreso delpaciente, aunque debido al corto período deobservación mencionado anteriormente podríarealizarse en el hospital de día, lo que supondríauna importante reducción en el coste deltratamiento.

Laaparición de recidivas, que resultó ser superior enel grupo de pacientes con dosis única, supone unalimitación en la utilización de este nuevofármaco.

La falta deexperiencia clínica nos impide valorar su eficacia a largoplazo y las posibles reacciones adversas por reexposición alfármaco como son otras enfermedades autoinmunes, infeccionesgraves o linfomas. Esta limitación resulta de graninterés debido al carácter crónico de la EC.El estudio de nuevas pautas de administración como elpublicado recientemente por Rutgeerts et al (7), en el que sevaloró la eficacia de cuatro ciclos de infliximab a dosis de10 mg/kg cada ocho semanas, resultan alentadores en cuanto a lautilidad de esta nueva molécula de la que se desconoce superfil de seguridad, sólo demostrable con eltiempo.

Durante elperíodo de estudio el fármaco se utilizó bajolas condiciones del uso compasivo, pero en la actualidad infliximabes un medicamento registrado en España desde el día13 de diciembre de 1999 con el nombre de Remicade®, cuyapresentación es en viables inyectables de 100 mg para usohospitalario. El coste por vial es de 95.041 pesetas y el coste deltratamiento es de aproximadamente 285.123 pesetas en el caso deinfusión única y de 855.369 pesetas para dosismúltiples considerando un paciente tipo entre 50-60 kg depeso.