Se aplicó el modelo PICOS para realizar la búsqueda bibliográfica: pacientes, intervención, comparador, objetivo y diseño del estudio10. Se seleccionaron pacientes con dMMR o MSI-H diagnosticados con CE avanzado o metastásico que previamente habían recibido quimioterapia con platino. Se incluyeron todas las inmunoterapias utilizadas como intervención y todos los comparadores. Se seleccionaron como criterios de valoración la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). En cuanto al diseño, se incluyeron ensayos clínicos (EC) con un mínimo de 10 pacientes. Debido a la falta de información, se excluyeron las comunicaciones a congresos.

Se utilizó la metodología PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)11 para realizar una revisión en las bases de datos PubMed y Embase hasta el 28 de mayo de 2024. Se aplicó el filtro «clinical trials» con los siguientes términos: [microsatellite instability OR mismatch repair deficient] AND endometrial cancer. Se utilizó la herramienta PICO en la base de datos Embase® según el modelo PICOS descrito anteriormente. Se usaron los siguientes términos de búsqueda en la base de datos Embase®: (‘endometrium cancer’/exp. AND ‘microsatellite instability’ OR ‘mismatch repair deficient’/exp) AND ‘immunotherapy’/exp. AND (‘objective response rate’/exp. OR ‘progression free survival’/exp. OR ‘overall survival’/exp) AND ‘clinical trial’/exp. AND [< 1966–2024]/py.

Dos investigadores realizaron la búsqueda de forma independiente. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso entre los autores del estudio. Se examinaron los títulos y los resúmenes para excluir los resultados que no cumplían los criterios de inclusión del estudio. Se revisaron los artículos completos durante el proceso de elegibilidad. Se aceptaron estudios en inglés o español.

Los datos de todos los estudios fueron extraídos y validados por 2 investigadores. Se recopilaron las siguientes variables de los ensayos: autores y fechas de publicación, diseño del estudio, histología, estadio, líneas de tratamiento, mediana de seguimiento, número de pacientes, tratamientos utilizados como intervención y control. Para los criterios de valoración de la eficacia, se recopilaron los valores de la TRO, SLP y SG, los intervalos de confianza y los valores relativos en los EC comparativos. En cuanto a la seguridad, se registraron los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes de cualquier grado, los de grado 3 o superior y los AA mediados por el sistema inmunitario. También se recogieron datos sobre reducciones de dosis, interrupciones y las muertes atribuidas a AA en aquellos estudios que los detallaron.

Análisis de datos

La importancia de los resultados se determinó en función de la relevancia clínica para el análisis de la eficacia de las alternativas terapéuticas. La variable final más importante fue la SG (tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa). La SLP (tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o la muerte por cualquier causa) se estableció como la variable subrogada de mayor valor. La TRO, definida como la proporción de pacientes con respuesta parcial o completa según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.112, se analizó como la variable subrogada menos relevante. Las alternativas terapéuticas más interesantes se determinaron en función de los criterios de eficacia mencionados anteriormente.

En términos de seguridad, se evaluaron los AA en pacientes que habían recibido al menos una dosis del fármaco durante el EC. Los AA de grado 3 o superior se consideraron los más importantes debido a su difícil manejo. Se comprobaron los AA más frecuentes (independientemente del grado) y los AA mediados por el sistema inmunitario. Se revisaron otros datos, como las reducciones e interrupciones del tratamiento o las muertes relacionadas al mismo.

Los estudios seleccionados se agruparon según los regímenes de tratamiento utilizados.

Se evaluó la disponibilidad de datos exclusivos sobre la población objetivo (CE avanzado o metastásico que había recibido previamente quimioterapia basada en platino) o los análisis de subgrupos. La calidad de los datos de la población objetivo (pacientes tratados previamente) es superior a la calidad de los resultados de las poblaciones que incluyen pacientes de diferentes líneas de tratamiento. La interpretación inadecuada de los datos agregados podría influir en las conclusiones. También se analizaron los tamaños de las muestras de los EC y los períodos de seguimiento. Se obtienen resultados más fiables con muestras de gran tamaño y períodos de seguimiento prolongados. Un tamaño adecuado de la muestra y un seguimiento adecuado de los pacientes permiten minimizar la obtención de resultados con una dispersión poco realista, así como determinar un número aceptable de eventos.

Se aplicó la herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo a los estudios incluidos13, que abarca 8 ámbitos: sesgo de confusión; sesgo de selección de los participantes en el estudio (o en el análisis); sesgo de clasificación de las intervenciones; sesgo de desviación de las intervenciones previstas; sesgo de datos perdidos; sesgo de medición de los resultados; selección de los resultados comunicados; y sesgo general. Dos investigadores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo.

Se encontraron un total de 54 registros en la búsqueda sistemática y se excluyeron 40 publicaciones. Las razones para la exclusión de los estudios fueron las siguientes: 12 se desarrollaron en un contexto clínico diferente; 10 no incluían datos de los resultados de eficacia para los tratamientos farmacológicos; 6 eran comunicaciones de congresos; 4 incluían menos de 10 pacientes; 3 no eran EC; 2 estaban duplicados; 2 no evaluaban la inmunoterapia y uno incluía diferentes variables de eficacia. Finalmente, se incluyeron 14 estudios5,14–26. En la figura 1 se muestra la revisión sistemática realizada según la metodología PRISMA. Dos de los estudios incluidos14,17 eran estudios de extensión del ensayo de Marabelle et al.16. Según el diseño, se incluyeron 8 estudios no aleatorizados en fase II; 3 estudios no aleatorizados en fase I; un estudio aleatorizado en fase II; un estudio aleatorizado en fase III y un estudio aleatorizado en fase Ib/II. Todos los ensayos incluyeron a pacientes que habían recibido al menos un tratamiento de primera línea con platino. De los EC, el 14,3% incluyó a pacientes con CE avanzado21,24, el 14,3% con enfermedad metastásica15,18 y el 71,4% con ambos5,14,16,17,19,20,22,23,25,26. Todos los estudios incluían datos de seguimiento de pacientes (valores de mediana entre 6 y 42,6 meses). Los tamaños de las muestras de pacientes incluidos oscilaron entre 11 y 143. Los regímenes analizados fueron: pembrolizumab en monoterapia, pembrolizumab más lenvatinib en combinación, durvalumab, durvalumab más tremelimumab, dostarlimab, nivolumab y avelumab. Solo 2 ensayos incluyeron un grupo de comparación. En la tabla 1 se muestran los datos y los resultados de los estudios seleccionados.

Figura 1.

Revisión sistemática de la literatura.

El mayor efecto numérico se observó con pembrolizumab tras una mediana de seguimiento de 25,8 meses (SG = 40,0 meses [IC 95%: 25,3-NA (No alcanzado)]); (SLP = 23,5 meses [IC 95%: 10,7-NA]); (TRO = 58% [IC 95%: 37–78])15. El pembrolizumab más lenvatinib se posicionó como otra alternativa interesante tras 12,2 meses de seguimiento (SG = NA [IC 95%: NA-NA]); (SLP = 10,7 meses [IC 95%: 5,6-NA]); (TRO = 40% [IC 95%: 28–53])20. No se encontraron datos de SG en 2 ensayos (14,3%)18,22.

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-PD-1 que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L214,15. En el estudio multicohorte KEYNOTE-158 se mostraron los resultados del uso de pembrolizumab en pacientes diagnosticados con cáncer con MSI-H/dMMR, excluyendo el cáncer colorrectal16. Se trataba de un EC no aleatorizado, multicéntrico y de un solo brazo en fase II. Posteriormente, se publicaron 2 extensiones de este estudio que incluían los resultados de las cohortes D y K con pacientes diagnosticados de CE con MSI-H/dMMR14,17. O'Malley et al.14 incluyeron a 90 pacientes de las cohortes D (n = 11) y K (n = 79). Con una mediana de seguimiento de 42,6 meses (IC 95%: 6,4-56,1), se alcanzó una TRO del 48,0% (IC 95%: 37,0-60,0), según un comité radiológico independiente. La mediana de la SLP observada fue de 13,1 meses (IC 95%: 4,3-34,4), mientras que no se alcanzó la mediana de la SG. Bellone et al.15 diseñaron una investigación con características similares al ensayo KEYNOTE-158. La mediana del seguimiento fue de 25,8 meses. Se logró una TRO del 58% (IC 95%: 37–78), según el análisis del investigador. La mediana de la SLP fue de 23,5 meses (IC 95%: 10,7-NA), y la mediana de la SG fue de 40,0 meses (IC 95%: 25,3-NA).

En otros estudios se combinaron pembrolizumab con lenvatinib, como los de Makker et al.18 y Makker et al.19. Ambos estudios son fase II y contaban con un solo brazo. Se incluyó a pacientes con MSI-H/dMMR y MSS/MMRp. Makker et al. detectaron MSS/MMRp en 94 pacientes19, y 11 pacientes presentaban MSI-H/dMMR. La TRO basada en la evaluación del investigador para el grupo MSI-H/dMMR fue del 63,6% (IC 95%: 30,8-89,1). La mediana de SLP fue de 18,9 meses (IC 95%: 4,0-NA) y no se alcanzó la mediana de SG en este grupo MSI-H/dMMR. Makker et al.20 fue un EC comparativo abierto y aleatorizado en fase III. Se evaluó el régimen de pembrolizumab-lenvatinib frente a la quimioterapia. La TRO de la población MSI-H/dMMR fue del 40% (IC 95%: 28–53) en el grupo de pembrolizumab más lenvatinib y del 12% (IC 95%: 5–23) en el grupo de control. La mediana de la SLP en el grupo que recibió pembrolizumab en combinación con lenvatinib fue de 10,7 meses (IC 95%: 5,6-NA) y de 3,7 meses (IC 95%: 3,1-4,4) en el grupo de control. No se alcanzó la mediana de la SG en el grupo de intervención y fue de 8,6 meses (IC 95%: 5,5-12,9) en el grupo de quimioterapia.

En cuanto al análisis de seguridad, en el estudio KEYNOTE-158 se mostró que los AA más frecuentes de la monoterapia con pembrolizumab eran fatiga (14,6%), prurito (12,9%) y diarrea (12,0%)16. En cuanto a los AA de grado 3 o superior, el pembrolizumab se asoció con un aumento de las transaminasas (1,7%) y neumonitis (1,3%). Un total del 9,4% de los pacientes del estudio KEYNOTE-158 interrumpió el tratamiento debido a los AA. Ningún paciente falleció por AA asociado al tratamiento. En el estudio de Bellone15, pembrolizumab causó con frecuencia diarrea (56,0%), fatiga (48,0%) y trastornos cutáneos (44,0%). En este ensayo, los AA de grado 3 o superior más frecuentes fueron hiperglucemia (16,0%) y diarrea (12,0%). No se informó de interrupciones, retrasos o fallecimientos. En Makker et al.20, los AA más comunes de la combinación de pembrolizumab y lenvatinib fueron hipertensión (64,0%), hipotiroidismo (57,4%) y diarrea (54,2%). Del mismo modo, el régimen de pembrolizumab-lenvatinib tuvo como AA predominantes de grado 3 o superior la hipertensión (37,9%), pérdida de peso (10,3%) y disminución del apetito (7,9%). Además, el 69,2% de la población interrumpió la terapia combinada. Se produjeron 2 muertes en el grupo de pacientes que recibieron pembrolizumab-lenvatinib.

Este anticuerpo monoclonal IgG1 de tipo κ bloquea selectivamente la interacción de PD-L1 con PD-1 y CD8027. En esta revisión se incluyeron 2 estudios con durvalumab, uno de los cuales utilizó la combinación de durvalumab y tremelimumab. En el estudio de Antill21 se evaluó durvalumab en monoterapia para pacientes con dMMR (n = 36) y MMRp (n = 35). Sin embargo, 21 pacientes con dMMR no habían recibido ninguna línea de tratamiento previa. Se describe un ensayo no aleatorizado y con un solo brazo en fase II. El seguimiento de la población con dMMR fue de 19 meses. La TRO evaluada por el investigador en el grupo con dMMR alcanzó el 47% (IC 95%: 32–63). La mediana de la SLP fue de 8,3 meses (IC 95%: 2,4-NA) y no se alcanzó la mediana de la SG. El régimen de durvalumab más tremelimumab se evaluó en un estudio abierto, con comparador activo y aleatorizado en fase II22. Se asignaron 38 pacientes al grupo de monoterapia con durvalumab y 39 pacientes al grupo de combinación de durvalumab y tremelimumab. Se determinó el dMMR en el 13,2% de los pacientes tratados con monoterapia con durvalumab y en el 10,3% de la población con una combinación de agentes inmunoterapéuticos. La TRO a los 6 meses fue del 10,8% (IC 90%: 4,8–100) en el grupo de durvalumab y del 5,3% (IC 90%: 1,4–100) en el grupo de durvalumab-tremelimumab. La mediana de la SLP fue similar en ambos grupos: 1,9 meses (IC 90%: 1,75-Inf) para durvalumab y 2,0 meses (IC 90%: 1,75-Inf) para durvalumab más tremelimumab. No se encontraron datos de SG.

Los AA mediados por el sistema inmunitario se recopilaron en Antill et al.21 y destacaban los trastornos tiroideos: hipotiroidismo (14,0%) e hipertiroidismo (9,0%). Tres pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los AA. No se comunicaron otros datos de seguridad en este estudio. En Rubinstein et al.22 los AA más frecuentes fueron hiperglucemia (95% en el grupo de monoterapia y 92% en el grupo de durvalumab-tremelimumab) y anemia (82,0 y 87,0%, respectivamente). Los AA de grado 3 o superior más frecuentes fueron anemia (29,0% para durvalumab y 28,0% para el régimen de durvalumab-tremelimumab) y disminución del recuento de linfocitos (26,0 y 38,0%, respectivamente). No se comunicaron datos sobre reducciones del tratamiento, interrupciones o muertes debidas a AA.

El mecanismo de acción de este anticuerpo monoclonal IgG4 se basa en la unión a los receptores PD-1 y el bloqueo de su asociación con PD-L1 y PD-L228. Se encontró un ensayo con un solo brazo en fase I. En los resultados publicados inicialmente, Oaknin et al.23 incluyeron a pacientes con perfil MSI-H/dMMR. En una actualización de Oaknin et al.5, se establecieron 2 cohortes: la cohorte A1 (MSI-H/dMMR, n = 108) y la cohorte A2 (MMRp/MSS, n = 161). La TRO fue similar en ambas publicaciones: 42,3% (IC 95%: 30,6-54,6) en Oaknin et al.23 frente al 43,5% (IC 95%: 34,0-53,4) en la cohorte A15. En ambos artículos un comité central independiente evaluó la TRO. Por otro lado, la SLP fue de 8,1 meses (IC 95%: 3,0-18,0) en Oaknin et al.23 frente a 12,2 meses (sin datos del IC) en la publicación más reciente. No se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los 2 estudios. Posteriormente, André et al.24 realizaron un ensayo fase I de un solo brazo en el que se incluyó a pacientes diagnosticados con diversos tumores sólidos. Este ensayo incluyó un análisis post hoc que presentaba los resultados desglosados por tipo de tumor. Un comité independiente determinó una TRO del 45,5% (IC 95%: 37,1-54,0) en 143 pacientes diagnosticados de CE con dMMR o POLE mutado. La mediana de la SLP fue de 6 (IC 95%: 4,1-18,0) meses y no se alcanzó la mediana de la SG (IC 95%: 25,7-NA).

Hasta el 93,9 y el 95,3% de los pacientes en los estudios de Oaknin et al.23 y Oaknin et al 5, respectivamente, experimentaron un AA. En los pacientes diagnosticados de CE y dMMR, los AA más frecuentes fueron diarrea (15,4 y 16,3% en los estudios de 2020 y 2022, respectivamente) y astenia (15,4 y 14,0%). Entre los AA de grado 3 o superior, la anemia fue la más frecuente en ambos estudios (2,9 y 3,9%). Un total del 23,1% de los pacientes de Oaknin et al.23 solicitó interrumpir el tratamiento debido a los AA. No obstante, en Oaknin et al.5 dichas interrupciones se produjeron en el 3,9% de los casos. No se registraron muertes en los grupos de dostarlimab.

El análisis de seguridad de André et al.24 incluyó a la población general sin diferenciar por tipo de tumor sólido. Los AA más frecuentes fueron diarrea (15,4%) y astenia (14,3%). Los AA de grado 3 o superior observados fueron la anemia (2,5%) y aumento de las transaminasas (1,9%). Las interrupciones del tratamiento se debieron a AA en el 6,9% de los pacientes. Se produjeron 2 muertes atribuidas al tratamiento, pero ninguna en la población con CE y dMMR.

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 que impide la interacción entre el receptor PD-1 y PD-L129. El estudio hallado fue un EC de fase II tipo basket, de un solo brazo y con varios tipos de tumores25. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 17,3 meses. Los resultados de eficacia obtenidos por la población global fueron: TRO = 36% (IC 90%: 23,5-49,5), mediana de SLP = 6,3 meses y mediana de SG = 17,3 meses (ambos resultados sin IC comunicados).

En cuanto a la seguridad, los AA más frecuentes fueron fatiga (40%), anemia (33%) y erupción cutánea (17%). Los AA de grado 3 o superior más frecuentes fueron anemia (18,4%), deshidratación (5,3%), fatiga (5,3%), erupción maculopapular (5,3%), sepsis (5,3%) e infecciones cutáneas (5,3%). No se informó de datos sobre reducciones del tratamiento, interrupciones o muertes debidas a AA.

El avelumab es un anticuerpo monoclonal de clase IgG1 que interactúa con el PD-L1 impidiendo su unión al PD-1 y al B7.130. Konstantinopoulos et al.26 realizaron un EC de fase II de un solo brazo con 2 cohortes. La población seleccionada se distribuyó según la presencia de mutaciones dMMR/POLE (n = 15) o MMRp/POLE sin mutaciones (n = 16). Las covariables primarias fueron la TRO y la SLP a los 6 meses. La SG también se midió como variable secundaria. Con una mediana de seguimiento de 18,6 meses, la TRO en la cohorte dMMR/POLE fue del 26,7% (IC 95%: 7,8-55,1). La SLP a los 6 meses fue del 40,0% (IC 95%: 16,3-66,7), mientras que la mediana fue de 4,4 (IC 95%: 1,7-NA). No se alcanzó la mediana de SG.

Respecto a la seguridad, el 71,0% de los pacientes presentaron al menos un AA. Los AA más frecuentes fueron fatiga (35,5%), seguido de náuseas (16%). Se registraron AA de grado 3 o superior en el 19,4% de los casos, siendo los más frecuentes: anemia (6,5%), diarrea (6,5%), bradicardia (3,2%), hipotiroidismo (3,2%), miositis (3,2%) y erupción acneiforme (3,2%). No se informaron de datos sobre reducciones del tratamiento, interrupciones o muertes debidas a AA.

Durvalumab presentó datos globales de una población, que incluía pacientes no tratados previamente y pacientes tratados previamente21. El tamaño de las muestras de los EC osciló entre 11 pacientes (régimen de pembrolizumab-lenvatinib, Makker et al.19) y 143 (dostarlimab)24. Los regímenes con los EC de tamaño de muestra más pequeños fueron la combinación de pembrolizumab y lenvatinib (n = 11)19, nivolumab (n = 13)25, avelumab (n = 15)26, pembrolizumab en monoterapia (n = 24)15 y durvalumab (n = 36)21. La mediana del seguimiento de los estudios osciló entre 6 meses (combinación de durvalumab y tremelimumab)22 y 42,6 meses (pembrolizumab)14. Todos los EC informaron del periodo de seguimiento.

Todos los estudios incluidos obtuvieron una valoración global de bajo riesgo de sesgo cuando se aplicó la herramienta de evaluación de Cochrane. La figura 2 muestra el análisis con la herramienta de evaluación del riesgo de sesgo.

Figura 2.

Herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo.