El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa una de las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial1. A pesar de los avances significativos en las estrategias de tratamiento, incluyendo los fármacos inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), la respuesta de los pacientes sigue siendo variable y en muchos casos, impredecible. Actualmente, el único biomarcador aprobado para predecir la respuesta a los ICI en CPNM es el nivel de ligando 1 de muerte programada (PD-L1)2,3. Sin embargo, la correlación entre el nivel de PD-L1 y la eficacia de los ICI no es siempre consistente, lo que subraya la necesidad urgente de identificar nuevos biomarcadores que puedan ayudar a predecir la respuesta al tratamiento y el pronóstico de la enfermedad4,5.

La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima involucrada en el metabolismo anaerobio y ha sido asociada con procesos inflamatorios y de proliferación celular. Niveles elevados de LDH en suero se han vinculado con un mayor grado de agresividad tumoral y peor pronóstico en varios tipos de cáncer, incluyendo el CPNM6,7. Estudios recientes sugieren que la LDH podría ser un biomarcador útil en la monitorización de la respuesta a los ICI, debido a su relación con el microambiente tumoral y la inflamación sistémica8,9.

La LDH es una enzima intracelular involucrada en la vía glucolítica que permite la conversión de piruvato a ácido láctico en condiciones anaeróbicas. Las células tumorales tienen incrementada la actividad glucolítica de esta enzima, lo que conlleva a un aumento de la acidosis y un microambiente hipóxico, favoreciendo así la angiogénesis, la inmunosupresión y la agresividad tumoral10. Este fenómeno resalta la importancia de la LDH no solo como marcador de la carga tumoral, sino también como un potencial modulador de la respuesta inmune11.

En el contexto del CPNM, estudios han demostrado que niveles elevados de LDH antes del tratamiento se asocian con una menor supervivencia global (SG) y una mayor incidencia de metástasis, especialmente en pacientes tratados con ICI12,13. Además, la literatura sugiere que la LDH no solo tiene utilidad como biomarcador de respuesta al tratamiento antineoplásico, sino que también podría estar implicada en la propia respuesta antitumoral14. Estudios invitro han confirmado que la inhibición de la LDH está estrechamente relacionada con un aumento de la producción de células T de memoria y una disminución de la evasión de la respuesta inmune por parte de la célula tumoral15,16.

Por ello, los resultados de este análisis podrían tener importantes implicaciones clínicas, proporcionando una herramienta adicional para la estratificación de pacientes y la personalización de los tratamientos en CPNM. La utilización de LDH como biomarcador es una alternativa práctica y económica, que podría facilitar la monitorización rutinaria y la toma de decisiones terapéuticas en la práctica clínica.

El objetivo de este estudio es analizar la relación entre los niveles de LDH previos al inicio del tratamiento con ICI y los resultados clínicos en pacientes con CPNM. La hipótesis principal plantea que niveles elevados de LDH antes del tratamiento se asocian con una menor eficacia de los ICI y un peor pronóstico de la enfermedad.

Se realizó un estudio retrospectivo unicéntrico en el Hospital Universitario de la Ribera (Alzira, Valencia), abarcando el periodo de agosto de 2021 a febrero de 2024. Se incluyeron pacientes diagnosticados de CPNM que recibieron al menos 3 ciclos de inmunoterapia con uno de los siguientes agentes: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ipilimumab o cemiplimab, ya sea en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico confirmado de CPNM en cualquier estadio, tratamiento con al menos 3 ciclos con los agentes especificados y disponibilidad de datos clínicos incluyendo niveles de LDH antes del inicio del tratamiento.

Para este estudio, los datos se recogieron de las historias clínicas electrónicas de pacientes hospitalizados. Los datos se obtuvieron a través de la revisión de la historia clínica electrónica registrada en el programa de prescripción ambulatoria de la Comunidad Valenciana, Abucasis® y el programa de prescripción médica del Hospital de la Ribera, NouSIS®. Posteriormente, los datos fueron ingresados en una base de datos anónima.

Se recopilaron y analizaron las siguientes variables: datos demográficos (edad, sexo), características clínicas y patológicas (estadio del CPNM, expresión de PD-L1, histología tumoral y localización de metástasis), tratamiento recibido (tipo de ICI, ya sea en monoterapia o combinada con quimioterapia), niveles de LDH (niveles séricos de LDH antes del inicio del tratamiento, utilizando como punto de corte el límite superior establecido en nuestro laboratorio: 244 U/l) y resultados clínicos (supervivencia en función del nivel de LDH y respuesta al tratamiento, considerada como respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad, evaluada según los criterios RECIST v 1.1).

Los niveles de LDH se midieron mediante ensayos estándar en muestras de sangre obtenidas antes del inicio del tratamiento con ICI y la expresión de PD-L1 se determinó mediante inmunohistoquímica en muestras de tejido tumoral.

El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS (versión 25.0). Las variables continuas se describieron con medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos (RIC) según su distribución, mientras que las variables categóricas se describieron con frecuencias y porcentajes. Se emplearon pruebas t de Student para comparar variables continuas entre grupos de LDH, y las variables categóricas se analizaron mediante pruebas de chi-cuadrado. Las curvas de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan–Meier y la prueba de log-rank. Además, se realizaron análisis de regresión de Cox para identificar factores independientes asociados con la SG.

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del hospital siguiendo las directrices de la Declaración de Helsinki (código de referencia: HULR 22022022).

Un total de 181 pacientes diagnosticados de CPNM fueron incluidos en el estudio. La mediana de edad de los pacientes fue de 69 años (IC95%: 64–76 años) y la mayoría de los pacientes fueron hombres (80,7%) y fumadores (85,6%). El 61,0% de los pacientes presentaron histología adenocarcinoma, mientras que el 29,8% fueron clasificados como carcinoma epidermoide o escamoso y un 9,4% representó otras histologías de CPNM (tabla 1).

La expresión de PD-L1 se observó en el 94,5% de los pacientes y un 71,8% fue clasificado como CPNM metastásico. El 58,0% de los pacientes recibieron ICI como primera línea de tratamiento y en referencia al esquema de tratamiento, un 52,5% fueron tratados en monoterapia, mientras que el 47,5% recibieron una combinación de ICI asociado a quimioterapia (tabla 1).

El análisis de la supervivencia mediante el método de Kaplan–Meier reveló que los pacientes con niveles de LDH mayor a 244 U/l presentaron una mediana de supervivencia significativamente menor (fig. 1). Los pacientes con niveles de LDH menores que 244 U/l presentaron una mediana de supervivencia de 548 días (IC 95%: 242–854), en comparación con 332 días (IC 95%: 147–517) en aquellos con niveles de LDH superiores a 244 U/l (p = 0,037) (tabla 2). Además, los pacientes con niveles de LDH menores que 244 U/l presentaron porcentajes de respuesta al tratamiento superiores, aunque no de forma estadísticamente significativa, en comparación con el grupo de pacientes con niveles LDH mayores a 244 U/l (p = 0,062) (tabla 3).

Figura 1.

Curva de supervivencia Kaplan–Meier en función del punto de corte de LDH (244 U/l).

(0.11MB).

En la tabla 2 se analizan los resultados por subpoblaciones en función del nivel de LDH (punto de corte 244 U/l). Los resultados identificaron diferencias significativas en la supervivencia en función del sexo. En los hombres, la mediana de supervivencia fue superior en el grupo con niveles de LDH menores a 244 U/l, alcanzando 623 días (IC 95%: 222–1.023), frente a 332 días (IC 95%: 121–543) en el grupo con LDH mayor que 244 U/l (p = 0,043). En las mujeres, las diferencias en la supervivencia no fueron estadísticamente significativas.

En cuanto al estadio del cáncer, la supervivencia en pacientes con enfermedad localmente avanzada no se vio modificada entre los sujetos con distinto nivel de LDH. Sin embargo, en el grupo con enfermedad metastásica, la supervivencia fue significativamente superior en pacientes con LDH menor que 244 U/l, con una mediana de 474 días (IC 95%: 363–585), comparado con 249 días (IC 95%: 111–387) en aquellos con LDH mayor que 244 U/l (p = 0,023). Al analizar en profundidad el subtipo de metástasis, no se encontraron diferencias significativas en los niveles de LDH en aquellos pacientes que presentaron metástasis a nivel del sistema nervioso central o hepáticas (p > 0,05). No obstante, los pacientes con metástasis óseas (p = 0,006) y metástasis a nivel de las glándulas suprarrenales (p = 0,004) sí que presentaron niveles significativamente más elevados de LDH.

En pacientes con expresión de PD-L1 menor al 1%, la supervivencia fue superior en aquellos con LDH menor a 244 U/l, con una mediana de 497 días (IC 95%: 339–655), en comparación con 190 días (IC 95%: 13–367) en pacientes con LDH mayor a 244 U/l (p = 0,033). En subgrupos con niveles de PD-L1 entre 1 y 49% y mayores al 50%, no se observaron diferencias significativas en función del nivel de LDH.

Finalmente, en pacientes tratados con ICI en combinación con quimioterapia, la mediana de supervivencia fue significativamente mayor en aquellos con niveles de LDH menor que 244 U/l, alcanzando 623 días (IC 95%: 246–1.000), frente a 281 días (IC 95%: 185–377) en el grupo con niveles de LDH mayor que 244 U/l (p = 0,042). No obstante, el nivel de LDH no mostró influencia significativa en la supervivencia de pacientes tratados con ICI en monoterapia.

La muestra analizada refleja adecuadamente la población estándar de pacientes con CPNM, mostrando un predominio de pacientes varones y fumadores, con una edad media avanzada y en su mayoría diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad. Además, la histología predominante fue el adenocarcinoma, el subtipo más común de CPNM17.

Nuestros resultados coinciden con diversas publicaciones en diferentes tipos de cáncer, incluidos CPNM, donde los niveles elevados de LDH han sido identificados como un predictor de peor pronóstico18–20. En paralelo, Peng et al.21 y Sung et al.22 observaron una disminución en la supervivencia en pacientes con niveles elevados de LDH tratados con inhibidores de PD-1. Además, los metaanálisis de Zhang et al.13 y Deng et al.23 también respaldaron la evidencia de que los niveles elevados de LDH pretratamiento están asociados con una supervivencia en pacientes con CPNM tratados con ICI.

No obstante, en el análisis de supervivencia Kaplan–Meier obtenido en nuestro estudio, se observa que las curvas de supervivencia de los pacientes en función del nivel de expresión de LDH se cruzan al final del seguimiento. Este hecho podría ser debido a que los pacientes han recibido tratamientos adicionales tras la progresión a la inmunoterapia, impactando de manera similar en la supervivencia de ambos grupos. En adición, el estado de salud general y la capacidad de respuesta de los pacientes a diferentes tratamientos pueden cambiar con el tiempo, igualando las diferencias iniciales observadas en la supervivencia entre los grupos. Estos hallazgos sugieren la necesidad de un análisis adicional para comprender mejor los factores que afectan la supervivencia a largo plazo en estos pacientes.

En cuanto a la respuesta al tratamiento, no pudo demostrarse una significación estadística a favor del subgrupo de pacientes que expresaron niveles de LDH menores a 244 U/l, seguramente como consecuencia del limitado tamaño muestral. Sin embargo, en línea con diferentes publicaciones18–20, sí que se produjo una reducción significativa en la tasa de mortalidad a fecha fin de estudio en el subgrupo de pacientes con niveles inferiores de LDH (tabla 3).

Con relación al sexo de los pacientes, nuestros hallazgos sugieren que los niveles de LDH pueden tener un impacto pronóstico más marcado en hombres con CPNM, lo cual podría estar relacionado con diferencias biológicas y hormonales que influyen en la progresión tumoral y la respuesta al tratamiento24. No obstante, puesto que las mujeres representaron menos del 20% de los pacientes incluidos, estos resultados se deberán interpretar con precaución.

El nivel de LDH previo al inicio del tratamiento con ICI también influyó significativamente en aquellos pacientes metastásicos y con un nivel de expresión PD-L1 menor al 1%, subrayando la importancia de esta enzima como posible biomarcador predictivo en pacientes con CPNM de peor pronóstico, donde la carga tumoral y la agresividad del cáncer son mayores25.

En cuanto a la combinación de ICI y quimioterapia, nuestros datos indican que los pacientes con niveles altos de LDH tienen una supervivencia significativamente menor en comparación con aquellos con niveles bajos. Esto refuerza la hipótesis de que la LDH puede servir como un biomarcador para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse menos de ciertos regímenes de tratamiento y que podrían necesitar estrategias terapéuticas alternativas25,26.

No obstante, el estudio presenta varias limitaciones: su diseño retrospectivo y unicéntrico introduce sesgos inherentes y limita la generalización de los hallazgos a otros entornos clínicos. Además, el tamaño muestral limitado afecta la consistencia de los resultados y a la capacidad para detectar diferencias significativas en subgrupos más pequeños.

Nuestros hallazgos sugieren que niveles elevados de LDH previo al inicio del tratamiento con ICI se asocian con una menor eficacia al tratamiento y un peor pronóstico de la enfermedad, especialmente en pacientes varones, metastásicos y con un nivel de expresión de PD-L1 menor al 1%. Por ello, la medición de los niveles séricos de LDH previo al inicio del tratamiento podría proporcionar información valiosa sobre el pronóstico y la respuesta a los ICI en pacientes con CPNM.

Estos hallazgos refuerzan la relevancia de la LDH no solo como biomarcador de carga tumoral, sino también como modulador de la respuesta inmune, proporcionando nuevas perspectivas sobre su papel en la oncología clínica.

En la práctica clínica, la medición de la LDH previo al tratamiento con ICI podría mejorar la estratificación de pacientes y personalizar los tratamientos, ofreciendo una herramienta práctica y económica para la toma de decisiones terapéuticas en CPNM.

Los autores declaran que no han recibido financiación para la realización de este trabajo.

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Claudia Rosique-Aznar: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Alejandro Valcuende-Rosique: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Supervision, Software, Resources, Project administration, Methodology, Investigation, Funding acquisition, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. Dolores Rosique-Robles: Validation, Supervision, Methodology. Agustín Sánchez-Alcaraz: Writing – review & editing, Writing – original draft, Validation, Supervision, Conceptualization.