Aunquecontinúa siendo el tratamiento de elección en eltrastorno bipolar, el uso del litio se asocia con un estrechomargen terapéutico. Pequeños incrementos en laconcentración sérica pueden inducir graves efectosadversos. En consecuencia, resulta de la máxima importanciala combinacion segura del litio con otros fármacos quepueden influenciar su farmacocinética.

Se hanobservado incrementos en la litemia tras la introducción deinhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esteefecto parece secundario al incremento en la natriuresis asociadacon los efectos antagonistas de la aldosterona mediados por losinhibidores de la ECA.

Losclínicos tenemos que prestar especial atención a estainteracción potencialmente grave. La litemia tiene quemonitorizarse si los pacientes que reciben litio son tratados concaptoprilo.

LITHIUMTOXICITY INDUCED BY CAPTOPRIL. A CASE REPORT

Keywords:

Lithium.Captopril. Angiotensin-converting enzyme inhibitors.Drug-interaction. Drug monitoring.

Summary:

We describe apatient in whom the administration of captopril was associated withlithium toxicity and increased serum lithiumconcentrations.

A 57-year-old70-kg man, chronically treated with nifedipine, lisinopril andlithium, was admitted to the hospital with a history of stroke.Antihipertensive treatment in the intensive care unit (ICU)included labetalol, sodium nitroprusside, nifedipine and clonidine.After ICU's discharge, labetalol, sodium nitroprusside andclonidine were discontinued and captopril 50 mg tid was started.Four days after the beginning of captopril, the serum lithiumconcentration was 2.6 mmol/l and the patient's examinationindicated confusion, lethargy, myoclonus and ataxic gait. Lithiumwas discontinued and serum concentration had spontaneously declinedto 1.4 mmol/l, over the next 48 hours. Patient's signs and symptomsgradually cleared, he was medically stable and was discharged onday 6 after lithium discontinuation.

Althoughcontinues to be regarded as the treatment of choice for bipolardisorders, the clinical use of lithium is associated with a narrowtherapeutic range. Minor increases in serum concentration mayinduce serious adverse effects. Therefore, the safety of combininglithium with other drugs that may influence the pharmacokineticdisposition of lithium, is a major concern. Increased serum lithiumconcentrations have been observed following the introduction ofangiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. This effect maypossibly be secondary to enhanced natriuresis associated with theantagonism of aldosterone effects mediated by ACEinhibitors.

Cliniciansshould be made aware of this potentially serious drug interaction.Serum lithium concentrations should be monitored if patients takinglithium are treated with captopril.

Farm Hosp 2000;24(3):166-169

INTRODUCCION

Aunque en laactualidad existe cierta controversia, las sales de litiocontinúan siendo el tratamiento de elección en lostrastornos bipolares, tanto en los ataques agudos como en laprofilaxis (1, 2). Su utilización se asocia con un estrechomargen terapéutico, concentraciones de litio, en el estadoestacionario entre 0,5-1,5 mmol/l se consideran seguras y eficacespara el tratamiento profiláctico de los trastornos bipolaresy para el tratamiento agudo de episodios maníacos (3).Diversas situaciones fisiopatológicas relacionadasfrecuentemente con la función renal (4) pueden alterar lafarmacocinética del litio y provocar un incremento en suconcentración sérica. En este contexto se handescrito varios casos de toxicidad por litio en combinacióncon inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (ECA)(5-8). En la presente comunicación se describe un caso,farmacocinéticamente evidenciado, de encefalopatíapor litio asociado a captoprilo.

CASOCLINICO

Varón de57 años y 70 kg de peso, con historia previa de crisishipertensivas y síndrome maniacodepresivo, remitido alhospital ante sospecha de accidente cerebrovascularhemorrágico.

Sus familiaresrefieren cuadro ictal caracterizado por cefalea, náuseas,vómitos, desorientación temporoespacial y deterioroprogresivo del nivel de conciencia de un día deevolución. El examen neurológico revelórigidez de nuca, estupor y discreta hemiparesia derecha. Serealizó una tomografía axial computerizada urgenteque evidenció hemorragia intraventricular aislada conhidrocefalia obstructiva. La panarteriografía cerebral, quefue normal. El paciente recibía tratamiento domiciliario connifedipino, 30 mg/día; lisinoprilo, 20 mg/día, ycarbonato de litio, 1.000 mg/día dividido en tres tomas(400-200-400). Tres meses antes de su ingreso la litemia delpaciente fue de 0,5 mmol/l. Tras el ingreso el paciente fuetrasladado a la unidad de cuidados intensivos (UCI). El tratamientoantihipertensivo en la UCI precisó en diferentes momentosuno o más de los siguientes fármacos: labetalol, 100mg/6 h iv; nitroprusiato en perfusión continua de 3µg/kg/min; clonidina 0,150 mg/12 h oral, y nifedipino, 20mg/6 h por vía oral. La evolución neurológicafavorable permitió trasladar al paciente al servicio deneurología el decimotercer día de estancia. Semantuvo inicialmente tratamiento con clonidina oral, 0,125 mg/12 h;nifedipino cápsulas de 20 mg/6 h; litio, 1.000 mg/díaen tres tomas (400-200-400), y haloperidol gotas, 2 mg/8 h. Tras undía de terapia con clonidina sin control adecuado de lapresión arterial (220/95 mmHg), ésta fue suprimida yse inició tratamiento con captoprilo oral, 50 mg/8 h,observándose buena respuesta (140/70 mmHg). Tras cuatrodías de terapia el paciente presentóagitación, que remitió con alprazolam, 0,25 mg/12 h,y zolpidem, 10 mg/día. A los siete días de iniciadoeste tratamiento, y con evolución favorable de la hemorragiaventricular según neuroimagen, el paciente presenta unsíndrome confusional agudo, tras lo cual es suspendido elzolpidem. Sin embargo, persiste la somnolencia, lasmioclonías de acción y la marcha atáxica. Losdatos analíticos muestran una concentración de litiode 2,6 mmol/l (muestra extraída tres horas después dela última administración), la presión arterialfue de 180/100 mmHg en ese momento; sodio, 139 mmol/l; potasio, 3,9mmol/l; urea sérica, 45 mg/dl, y creatinina sérica,1,3 mg/dl. Tras la supresión del litio, sus concentracionesdisminuyen hasta 1,9 y 1,4 mmol/l a las veinticuatro y cuarenta yocho horas, respectivamente, aunque persiste laencefalopatía. Al sexto día de la supresióndel litio revierte completamente el cuadro encefalopático yel paciente es dado de alta por evolución neurológicafavorable.

COMENTARIO

Se describe uncaso de encefalopatía tóxica por litio durante laadministración concomitante de antihipertensivos en unpaciente hospitalizado que no ha presentado anteriormente indiciosde neurotoxicidad por litio con la misma dosis.

Laeliminación del litio es mayoritariamente renal,reabsorbiéndose a nivel tubular por difusión pasivael 75% del total filtrado (9), de manera que cualquieralteración a este nivel modificará lasconcentraciones séricas, influyendo en su acciónterapéutica y en su potencial toxicidad. Concentraciones delitio en suero superiores a 1,5 mmol/l pueden inducir efectosadversos gastrointestinales y alteraciones neurológicas.Concentraciones superiores a 3 mmol/l se asocian a pérdidade conciencia, incremento de los reflejos tendinosos profundos,crisis epilépticas, síncope, insuficiencia renal,coma y muerte (10).

Durante suestancia la función renal del paciente se mantuvo establedentro de límites de normalidad (Cr: 0,8-1,3 mg/dl; urea:18-45 mg/dl) y aunque los valores máximos coincidieron conla concentración más alta de litio, éstos nose consideran indicio de alteración renal importante. Elsodio y el potasio plasmáticos también mantuvieronvalores normales: 133-144 y 3,8-4,4 mmol/l,respectivamente.

El métodopropuesto por Pepin (13) (tabla 1) prevé en el estadoestacionario del tratamiento una concentración de litioentre 0,7 y 1,2 mmol/l para la administración de 1.000mg/día de carbonato de litio en el intervalo de creatininasérica (0,8-1,3 mg/dl) registrado durante el tratamiento.Este intervalo de concentraciones es claramente inferior a laconcentración experimental de litio (2,6 mmol/l). Asimismo,el aclaramiento de litio calculado a partir de un análisisfarmacocinético bayesiano (14) presenta un valor de 7,3ml/min, aproximadamente el 50% del que corresponde a un paciente deestas características. En consecuencia, el incremento de lalitemia no se debe exclusivamente a una disminución de lafunción renal, sino, probablemente, a la acciónconjunta sobre la eliminación del litio de estadisminución y la interacción con elcaptoprilo.

Otrosfármacos susceptibles de interacción con litioempleados durante la estancia hospitalaria del paciente son elalprazolam y el haloperidol (15); sin embargo, la cronologíaentre la administración de estos fármacos y laaparición de toxicidad por litio no guardarelación.

El captoprilo esel fármaco que parece estar más relacionado con latoxicidad y el incremento de los niveles séricos de litio,tanto por la relación temporal, con inicio simultáneodel tratamiento de ambos fármacos y aparición desintomatología cinco días después, como por elconocimiento previo de la interacción (5-9, 15, 16). Ladisminución de la aldosterona y la ADH y la posteriordepleción de sodio y disminución de los fluidoscorporales provocarían tanto un aumento en lareabsorción de litio a nivel tubular por competicióncon el sodio como una disminución del aclaramiento renal dellitio por una disminución en la perfusión renal,incrementando sus niveles séricos y provocandosíntomas de toxicidad (17).

Resultaparadójico que este paciente recibiera tratamientodomiciliario, sin alteraciones clínicas relevantes, conlitio y lisinoprilo, por cuanto el mayor número de casos deinteracción con litio comunicados corresponden precisamentea lisinoprilo y la interacción parece relacionada con elmecanismo de acción general de los inhibidores de la ECA. Enconsecuencia, cabe atribuir la interacción entre litio ycaptoprilo a la utilización de dosis elevadas del inhibidorde la ECA y a la situación hemodinámica del paciente,alterada durante la estancia hospitalaria tanto por lahipertensión no controlada como por el tratamientofarmacológico, capaz de afectar al flujo renal y, enconsecuencia, a la eliminación del litio.

En resumen, lainteracción litio-inhibidores de la ECA tiene unarepercusión clínica relevante y debe, por tanto,mantenerse una correcta monitorización de los pacienteshipertensos tratados con litio concomitantemente. Asimismo,podría valorarse la posibilidad de sustituir el litio en eltratamiento del trastorno bipolar en este grupo de pacientes poralgún otro fármaco llamados «estabilizadoresdel ánimo» (mood-stabilizing) como elácido valproico o la carbamazepina (18).