El ácido valproico (AV) es un fármaco muy utilizado en neurología pediátrica. La encefalopatía hiperamoniémica inducida por AV es un efecto adverso inusual (< 1/10.000 pacientes tratados) pero grave, que puede conducir a la muerte1. Puede presentarse tanto en tratamientos crónicos como en intoxicaciones agudas por AV y puede ser responsable de un cuadro de encefalopatía similar al de origen hepático en ausencia de insuficiencia hepatocelular. Dicha hiperamoniemia puede deberse a la acción inhibidora del ácido propiónico, metabolito del AV, sobre la enzima carbamoil-fosfato-sintetasa mitocondrial (CPS-I), del ciclo de la urea. Por otro lado, el AV se une a la carnitina, formando valproicilcarnitina, que es eliminada por la orina. La falta de carnitina interfiere en el transporte de ácidos grasos (AG) al interior de la mitocondria del hepatocito, lo que secundariamente inhibe la β-oxidación2.
El tratamiento estándar de la hiperamoniemia incluye: utilización de quelantes de amonio y L-carnitina, reducción de aporte proteico-calórico, suplementación de aminoácidos esenciales y diálisis3.
En la encefalopatía hiperamoniémica inducida por AV, el tratamiento consiste en la retirada del fármaco4. La administración de un suplemento de L-carnitina (100-150mg/kg/día por vía oral [v.o.]) ha demostrado que mejora los síntomas de toxicidad relacionados con el AV5, aunque su beneficio en la encefalopatía hiperamoniémica en pacientes sin insuficiencia hepática sigue siendo controvertido1.
El ácido carglúmico (AC) es un análogo estructural del N-acetilglutamato, activador natural de la CPS-I. Está indicado en el tratamiento de la hiperamoniemia por deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa (NAGS), a dosis de 100-300mg/kg/día. Se ha mostrado útil en las hiperamoniemias secundarias a acidemias orgánicas, puesto que la acumulación de ácido inhibe la NAGS. Puede considerarse su utilización en hiperamoniemias moderadas y graves de causa no aclarada y en la intoxicación por AV6.
El tratamiento utilizado para revertir la hiperamonemia, en nuestro caso, consistió en la retirada paulatina del antiepiléptico y en la administración de L-carnitina y AC.
Descripción del casoPaciente varón de 30 meses y 14kg de peso, diagnosticado de epilepsia generalizada idiopática, en tratamiento con AV (140mg/8h), levetirazetam (600mg/12h) e hidrocortisona (30mg/12h). Acude al servicio de urgencias por episodio de parada respiratoria en el contexto de estatus epiléptico. En la analítica se objetivaron valores de amonio de 165,9μmol/l (VN: 18,0-72,0μmol/l), presencia de acidosis respiratoria y bioquímica hepática normal. No se solicitaron concentraciones plasmáticas de AV en Urgencias por no sospechar inicialmente una intoxicación por AV. Las últimas registradas fueron de 68,5μg/ml (VN: 50-100μg/ml), tomadas 2 meses antes. Al paciente se le realizó al nacer un análisis metabólico de aminoácidos en plasma y orina que descartó cualquier deficiencia enzimática del ciclo de la urea.
Fue diagnosticado de encefalopatía hiperamoniémica inducida por AV. Durante el ingreso fue tratado con AC 350mg/6h (100mg/kg/día), L-carnitina 350mg/12h, levetirazetam 600mg/12h, etosuximida 125mg/12h y AV 100mg/8h v.o., además de con piridoxina, biotina, pantoprazol, hidrocortisona, acetazolamida, vancomicina, aciclovir y metamizol. Ante la posibilidad de repetición del cuadro convusional y la complejidad del tratamiento anticonvulsivante, los médicos responsables decidieron retirar el AV paulatinamente e ir ajustando de manera simultánea las dosis del resto de antiepilépticos. Como se observa en la figura 1, los valores de amonio se redujeron de 137μmol/l a 53μmol/l a las 3 h del inicio del tratamiento con AC. El aumento de amonio entre los días 7 y 8 de ingreso pudo deberse al cambio de medidas dialíticas, a la introducción de acetazolamida en su tratamiento y a la modificación de la pauta de diuréticos, derivados del paso de la UCI a la planta de hospitalización. Debido a este aumento puntual de amonio, se solicitaron concentraciones plasmáticas de AV, que fueron de 37μg/ml.
Al paciente fue dado de alta a los 34 días con las mismas dosis de hidrocortisona, L-carnitina y AC, etosuximida 125mg/8h, levetirazetam 600mg/12h y con ranitidina y acetazolamida v.o. La dosis de AV al alta fue de 60mg/12h y se retiró definitivamente a los 58 días del episodio de hiperamoniemia, momento en el que también se suspendió el AC.
DiscusiónLa posibilidad de aparición de encefalopatía hiperamoniémica en niños tratados con AV es un hecho lo suficientemente grave como para que el AV continúe siendo un fármaco de tercera o cuarta línea para el tratamiento de las convulsiones en los niños1, y siempre empleándose con suma precaución7. García et al. recomiendan la determinación sistemática de amonio en pacientes tratados de manera crónica con AV que presenten una disminución en sus funciones cognitivas superiores, especialmente si la concentración de AV se encuentra en rango terapéutico o si se está en tratamiento con otros anticonvulsivantes2.
Nuestro paciente estaba en tratamiento con AV debido a una epilepsia resistente a otros antiepilépticos y, probablemente, la hiperamonemia fue consecuencia de una inhibición de la NAGS por el AV. Este hecho ha sido ampliamente descrito en la bibliografía, tanto en pacientes intoxicados con AV2 como en pacientes con concentraciones plasmáticas en rango8 o incluso infraterapéuticas1.
El AC es un fármaco de reciente comercialización, autorizado para su utilización en pacientes con deficiencia de NAGS. La experiencia clínica con AC en este caso es limitada, debido a la excepcionalmente baja prevalencia de la enfermedad, y mucho más lo es en hiperamonemias inducidas por AV. Hasta el momento solo se han publicado 2 casos en pacientes con concentraciones plasmáticas normales de AV en los que se retiró el fármaco en el momento del diagnóstico y se administró AC durante 24-48h, hasta la normalización de las concentraciones plasmáticas de amonio8. Nuestro paciente fue tratado durante casi 2 meses con AC para mantener concentraciones normales de amonio mientras se iban disminuyendo progresivamente las dosis de AV.
En conclusión, el AC puede ser una alternativa en el tratamiento de la hiperamoniemia inducida por AV, si bien su utilización en esta indicación todavía no está aprobada por las agencias reguladoras. Aunque varios protocolos y guías pediátricas de trastornos del ciclo de la urea y tratamiento de hiperamonemias4,6, que incluyen el AV como posible causa secundaria de hiperamoniemia, ya incluyen el AC como parte del tratamiento, los datos que apoyan su uso son muy limitados, siendo necesaria la realización de más estudios que determinen su eficacia en este tipo de pacientes.