La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica del sistema nervioso central de origen autoinmune-inflamatorio, con degeneración neuroaxonal y discapacitante a largo plazo que cursa habitualmente con brotes y periodos de remisión1.

En España se estima que hay 55.000 pacientes diagnosticados, una incidencia anual de 4,2 casos/100.000 habitantes especialmente entre 20 y 49 años y una prevalencia con 120 casos/100.000 habitantes2 presentando a su vez variabilidad entre regiones3.

Existen 4 presentaciones clínicas o patrones de EM4: remitente-recurrente (EMRR), progresiva recurrente (EMPR) y 2 formas progresivas: secundaria progresiva (EMSP) y primaria progresiva (EMPP). La mayoría de los pacientes (85%) inician con una forma remitente-recurrente2, y generalmente, el curso natural de la enfermedad establece alrededor de 10--15 años en la fase de EMRR hasta pasar a una fase EMSP.

El objetivo del tratamiento consiste en reducir la tasa de los brotes, la carga lesional acumulada y enlentecer la progresión de la discapacidad. Durante la realización del presente estudio, en España, se disponían de 13 tratamientos modificadores del curso de la enfermedad (DMT por sus siglas en inglés): inmunomoduladores e inmunosupresores. Tradicionalmente se han clasificado los DMT en primera línea y segunda línea con base en su perfil de eficacia y seguridad. Entre los tratamientos de primera línea para las formas recidivantes se encuentran (interferones beta 1a IM y 1b SC, interferón beta 1a pegilado SC e IM, acetato de glatiramero SC, teriflunomida oral, dimetilfumarato oral). En segunda línea se encuentran los denominados inmunosupresores (fingolimod oral, cladribina oral, natalizumab IV, ocrelizumab IV y alemtuzumab IV). La mayoría de ellos tienen indicación en la EMRR. Ocrelizumab además puede utilizarse en la EMPP activa. También se dispone de siponimod vía oral de uso exclusivo en la EMSP.

Existen guías de práctica clínica5,6 y consensos de expertos7,8 sobre el abordaje terapéutico, aunque la elección del tratamiento trata de personalizarse en función del estado clínico del paciente, la gravedad, el perfil de eventos adversos, el deseo gestacional, la conveniencia y el coste. En España todos los DMT están financiados por el Sistema Nacional de Salud, sin embargo, la descentralización de la sanidad genera diferencias en las políticas sanitarias entre las Comunidades Autónomas (incluso entre hospitales), y cierta variabilidad en los precios de un mismo fármaco, pudiendo llegar a influir en la elección entre las distintas alternativas terapéuticas de primera y segunda línea, y por tanto en el patrón de prescripción de los fármacos. En nuestro país tampoco existe un registro nacional de pacientes de EM lo que dificulta conocer de forma sencilla el tipo de DMT de los pacientes tratados y cómo va evolucionando ese patrón con el tiempo.

Aunque el avance en las terapias modificadoras del curso de la enfermedad en los últimos años aumenta las opciones de tratamiento, y ha logrado retrasar la discapacidad severa, la EM continúa siendo la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes de 30--40 años, tras los traumatismos cráneo-encefálicos, coincidiendo con la etapa más productiva de la vida9. A medida que avanza la enfermedad se unen una serie de síntomas que agravan la situación, añadiendo morbilidad incluso desde edades tempranas, siendo los más frecuentes las alteraciones sensoriales, las paresias, la espasticidad, la fatiga, el dolor, las alteraciones emocionales y las alteraciones de la coordinación.

Por otro lado, al igual que la población en general, con la edad se suman otras enfermedades crónicas lo que a su vez también contribuye al aumento de la morbilidad. Ciertas comorbilidades (entendida comorbilidad como cualquier enfermedad adicional que coexiste en un individuo con una enfermedad de base y que no es una complicación obvia de la enfermedad) son más prevalentes en las personas con EM como es el caso de la depresión (23,7%), la ansiedad (21,9%), las enfermedades cardiovasculares como hipertensión (18,6%), hipercolesterolemia (10,9%) o la enfermedad pulmonar crónica (10,9%)10,11. También hay una mayor incidencia de trastornos autoinmunes como diabetes, alteraciones de la tiroides y enfermedad inflamatoria intestinal11,12, así como mayor riesgo de eventos trombóticos cuyo riesgo aumenta hasta 3 veces en el caso de pacientes con formas primarias progresivas13.

La presencia de comorbilidades en la EM tiene implicaciones a nivel de retrasos en el diagnóstico de la enfermedad, aumenta el riesgo de polifarmacia, impacto directo en la progresión de la discapacidad10 y empeoramiento de la calidad de vida pudiendo incluso condicionar la elección del DMT.

La polifarmacia, definida como el uso de más de 5 medicamentos diarios14, es un aspecto que afecta fundamentalmente a las personas mayores y con enfermedades crónicas15, aunque distintos estudios15,12 muestran que los pacientes con EM a pesar de ser generalmente jóvenes, tienen un alto riesgo de polimedicación debido a su compleja sintomatología y aumenta con la discapacidad16.

Aspectos anteriormente mencionados como la edad, las comorbilidades y especialmente la polimedicación aumentan el riesgo de cascadas terapéuticas, eventos adversos e interacciones, pudiendo repercutir negativamente en la adherencia de los tratamientos y generar un aumento de las hospitalizaciones10.

En España, no hay estudios recientes que muestren el patrón actual de prescripción de los DMT ni el índice de complejidad farmacoterapéutica en la EM. Por otro lado, a pesar de que se han realizado estudios sobre polifarmacia, interacciones y adherencia en la EM, hasta la fecha no existen estudios multicéntricos representativos.

El objetivo principal de este estudio es determinar el tipo de DMT en los pacientes atendidos tanto en las consultas externas de farmacia como en hospital de día de hospitales españoles. Como objetivos secundarios se establecieron: conocer los tratamientos concomitantes a los DMT, determinar la prevalencia de la polifarmacia, identificar la prevalencia de interacciones y analizar la complejidad farmacoterapéutica de estos pacientes.

Este trabajo forma parte del proyecto EM-POINT. Es un estudio observacional, transversal y multicéntrico. Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de EM y DMT activo a los que se dispensó el tratamiento en las consultas de pacientes externos del servicio de farmacia o fue administrado en los hospitales de día de los centros participantes en el estudio. El periodo de estudio fue la segunda semana de febrero del 2021, según el corte trasversal prefijado. Se excluyeron los pacientes incluidos en ensayos clínicos.

Se recogieron las siguientes variables: demográficas (edad, sexo), variables clínicas (Expanded Disability Status Scale [EDSS]), forma de presentación de la enfermedad (EMRR, EMPP, EMSP, EMPR) y las comorbilidades con mayor prevalencia asociada a la enfermedad. Los patrones de multimorbilidad se clasificaron en17: mecánico-obeso-tiroideo, cardiometabólico, depresivo, patrón psicogeriátrico y psiquiátrico-abuso de sustancias.

Además, se recogieron las variables farmacoterapéuticas: DMT, tratamientos concomitantes prescritos para los síndromes más habituales asociados a EM (depresión, fatiga, hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, hipotiroidismo, incontinencia urinaria, espasticidad, trastornos de la marcha y epilepsia). Presencia de polifarmacia y polifarmacia extrema, definidas como la prescripción de 5 o más fármacos y 10 o más fármacos respectivamente14. Se analizaron los patrones de polifarmacia a los que pertenecían los pacientes: depresión-ansiedad, cardiovascular y enfermedad pulmonar obstructiva crónica17.

Se calculó la complejidad farmacoterapéutica a través del Medication Regimen Complexity Index (MCRI)18 contabilizando la complejidad total de la medicación y desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo, a través de los distintos subapartados que lo componen. Se comprobó la existencia de interacciones categorizadas como tipo X (evitar combinación) y tipo D (considerar modificación del tratamiento) entre el DMT y el tratamiento concomitante, de acuerdo con la base de datos Lexicomp® Drug Interactions.

El tamaño muestral se calculó con base en la incidencia de EM en España y su población total, estimando que el 50% de los pacientes presentasen polifarmacia, una precisión del 5% y un intervalo de confianza del 95%, siendo necesarios incluir en el estudio 381 pacientes de todo el territorio nacional para obtener un corte transversal significativo.

El tratamiento de los datos se realizó mediante el análisis de casos completos, sin sujetar a los datos perdidos a ningún tipo de imputación. Las variables cuantitativas se describen mediante la media y la desviación estándar (DE) para las variables que siguen una distribución normal y como mediana y rango intercuartílico (IQR) para aquellas que no siguen una distribución normal.

Las variables cualitativas se describen mediante frecuencia y porcentajes.

El análisis estadístico se ha realizado usando el programa informático R Studio v. 1.1.456.

Se incluyeron 1.407 pacientes (68,0% mujeres) de los 57 centros participantes; siendo representadas 15 Comunidades Autónomas. La mediana de edad fue de 45,6 años (IQR: 38,2–53,2).

La forma de presentación de la enfermedad más frecuente fue la forma EMRR (89,3%); mientras que el 7,2% presentaban la forma EMSP.

Las Comunidades Autónomas con mayor representatividad fueron: Cataluña con 421 pacientes, seguida de la Comunidad de Madrid y Galicia con 341 y 124 pacientes, respectivamente. En la tabla 1 se recoge la representatividad de cada comunidad autónoma según la forma clínica de presentación de la enfermedad.

El DMT más prescrito fue dimetilfumarato (19,1%), seguido de teriflunomida (14,0%). De los DMT parenterales, los 2 más prescritos fueron el acetato de glatiramero y el natalizumab con un 11,1% y 10,8% respectivamente (tabla 2).

Entre las comunidades más representadas, cabe señalar que mientras que en Cataluña y la Comunidad de Madrid los DMT más frecuentemente prescritos fueron la suma de las diferentes presentaciones comercializadas de interferones y acetato de glatiramero (38,5 y 39,6% respectivamente), en Galicia fueron los DMT orales de primera línea (dimetilfumarato y teriflunomida) con un 35,2% frente al 33,6% de la suma de interferones y acetato de glatiramero.

La mediana del número de comorbilidades por paciente fue de1 (IQR: 0-2); siendo la distribución por frecuencias: 35,5% de los pacientes no tenía ninguna comorbilidad, el 24,7% tenía una comorbilidad y el 39,8% al menos 2 comorbilidades. En cuanto a los patrones de multimorbilidad el 21,5% de los pacientes pertenecía al patrón mecánico-obeso-tiroideo; el 11,9% al patrón cardiometabólico; el 8,8% al patrón depresivo y el 8,7 y 7,2% al patrón psicogeriátrico y psiquiátrico-abuso de sustancias respectivamente. Además, el 70,2% de la población no pertenecía a ninguno de los patrones de multimorbilidad; el 13,3% pertenecía al menos a uno de los patrones definidos y el 16,5% pertenecían a 2 o más patrones de multimorbilidad.

La mediana en la puntuación EDSS en estos pacientes fue de 2,0 (IQR 1,0–3,5). Las características sociodemográficas y clínicas de la población a estudio se resumen en la tabla 3.

Los tratamientos concomitantes prescritos para los síndromes más habituales asociados a la EM fueron los psicofármacos (35,5%), los antiepilépticos (13,9%) y los antihipertensivos y fármacos para enfermedades cardiovasculares (12,4%). Por otro lado, de los tratamientos más frecuentes asociados a los patrones de polifarmacia, caben destacar la frecuencia de antidepresivos (25,3%), fármacos contra la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico (22,5%) y otros analgésicos y antipiréticos (no incluye a los AINE) y ansiolíticos, con el 20,3% cada uno.

Se clasificó a los pacientes según su patrón de polifarmacia, siendo clasificados en el patrón depresivo-ansioso el 24,9%, el 10,1% en el patrón respiratorio crónico y el 4,3% en el cardiovascular. El 39,4% de los pacientes no se clasificó en ninguno de los patrones de polifarmacia.

La mediana del número de fármacos concomitantes fue de 3,0 fármacos (IQR: 1,0 – 6,0); siendo la presencia de polifarmacia en nuestra población del 32,7% y de polifarmacia extrema del 8,1%.

En cuanto a la presencia de interacciones, la prevalencia fue del 14,8%.

La mediana del MRCI fue de 8,0 (IQR: 3,3–15,0); siendo la posología la que más peso tenía dentro de este índice. Según la presencia o no de polifarmacia el índice fue menor en aquellos pacientes sin presencia de polifarmacia: 5,0 (IQR: 2,0–8,0) y aumentó en aquellos pacientes con polifarmacia extrema: 30,5 (IQR: 24,0–37,5) (tabla 4).

Se han recogido y analizado las características de los pacientes y sus tratamientos, tanto DMT como otros tratamientos farmacológicos, que son atendidos en los servicios de farmacia de los hospitales españoles. Se ha obtenido una muestra representativa de estos pacientes, tanto por las características como por la distribución de los mismos.

En nuestro estudio los fármacos más prescritos fueron dimetilfumarato y teriflunomida, 2 fármacos orales indicados en primera línea de tratamiento. En el estudio de Oreja et al.19, también realizado a nivel nacional, se encuesta a 462 pacientes con EM, aunque no se centró en describir el tratamiento activo, los fármacos más prescritos fueron fingolimod y natalizumab, ambos medicamentos para la segunda línea. Debemos destacar que su muestra no era representativa a nivel nacional, ya que una gran cantidad de pacientes procedía de un mismo centro de la comunidad de Madrid. Además, el EDSS encontrado fue menor, lo que indica que se trataba de pacientes con una enfermedad más avanzada y eso explicaría que los tratamientos fuesen de segunda línea.

En referencia al tratamiento concomitante a los DMT se recogieron de manera predefinida los implicados en comorbilidades habituales de la EM. Las más prevalentes son depresión, ansiedad, hipertensión, hipercolesterolemia y enfermedad pulmonar crónica11, y estas están condicionadas por su prevalencia en el país de origen de los pacientes. No obstante, también figura entre las comorbilidades la diabetes y los desórdenes de la tiroides (no siempre asociados a efectos secundarios del DMT). Además, se escogieron síntomas de la EM que son susceptibles de tratamiento específico12 como espasticidad o incontinencia urinaria.

En nuestro trabajo los medicamentos más habitualmente prescritos fueron, de forma global, los psicofármacos, seguidos de los antidepresivos y los medicamentos para la úlcera péptica y el reflujo, todos con frecuencias superiores al 20% de la población. Parece lógico que sean estos fármacos, ya que, la depresión y la ansiedad son las principales comorbilidades de los pacientes con EM. En contraste con otros estudios20, donde los fármacos más prescitos fueron los analgésicos (27%), los anticonceptivos y la terapia hormonal (24,3%) y fármacos para la osteoporosis (18,3%). En otro trabajo21, los fármacos gastrointestinales supusieron más del 40%, seguidos de los antitrombóticos y los medicamentos para la osteoporosis, ambos por encima del 30% de uso en la población del estudio.

Respecto a la polifarmacia en los pacientes con EM se ha cuantificado por diversos autores entre un 33 y un 90%12. No es baladí esta prevalencia, ya que la polifarmacia se ha asociado a mayor carga de la enfermedad y peor percepción sobre síntomas como la fatiga y la cognición22. Beiske et al. realizaron un estudio retrospectivo23 en el que buscaron de manera selectiva la prescripción de antiepilépticos y antidepresivos en 342 pacientes. Ambos grupos aumentan la polifarmacia en los pacientes con EM y tienen potencial para incrementar las interacciones farmacodinámicas por actuar en el SNC. Encontraron que el 59% de los pacientes tenían 5 o más fármacos prescritos, y 10 o más el 7%, siendo estos porcentajes superiores a los encontradas en nuestro estudio, si bien en este la edad media fue de 53 años frente a 45 en nuestro estudio, y la EDSS de 4,8 frente a 2, y ambos factores están relacionados con la polifarmacia. En otro estudio16 la prevalencia de polifarmacia encontrada fue de 56,5%, en una población de similar edad (48,7 años) aunque con mayor discapacidad (EDSS media 3,5) y con gran cantidad de pacientes ingresados (52,3%), y ambos factores se asocian a un mayor número de medicamentos prescritos. En un estudio prospectivo, pero de un solo centro, publicado por el mismo grupo20 la prevalencia de polifarmacia fue del 30,3% en 145 pacientes ambulatorios. No hemos encontrado en la literatura un estudio de las dimensiones del realizado, en cuanto a número de pacientes, lo que refuerza la consistencia de nuestro estudio. Otros trabajos descritos en la literatura se centran en la perspectiva de género21 o en el grupo de pacientes de reciente diagnóstico24 por el impacto las interacciones con la DMT de nueva prescripción.

En cuanto a las interacciones farmacológicas, son muchos los autores que ponen de relevancia las potenciales interacciones que pueden suceder en los pacientes con EM y polifarmacia12,16, no obstante, no son tantos los que estudian las interacciones clínicamente relevantes en los pacientes concretos. En un estudio de Frahm et al.15 se estudiaron las interacciones medicamentosas en el tratamiento farmacológico de las mujeres con EM en edad fértil, encontrando 7,9 interacciones potenciales por paciente, pero solo el 3% de las totales eran clínicamente relevantes. En nuestro estudio que no distingue género y edad, esta proporción aumenta a un 14,8%.

En relación a la polifarmacia es importante cuantificar la complejidad de la misma. No hemos encontrado en la bibliografía otros estudios que analicen dicha complejidad. Elegimos el MRCI por estar validado en nuestro entorno, si bien existe gran diferencia en complejidad en los resultados obtenidos al tratarse la nuestra de una población muy concreta25.

La principal limitación de nuestro estudio es el propio diseño transversal durante un corto periodo de tiempo lo cual hace que no todos los fármacos puedan estar representados debido a sus pautas de administración afectando principalmente a los DTM de segunda línea. Esto sucede por ejemplo con los pacientes en tratamiento con alemtuzumab, ya que es un medicamento con una larga duración de la actividad tras su administración, y queda por tanto infrarrepresentado.

En definitiva, los DMT más prescritos en los pacientes atendidos en los servicios de farmacia hospitalaria de nuestro país fueros los fármacos orales dimetilfumarato y teriflunomida y los parenterales glatiramero y natalizumab. Los tratamientos concomitantes más frecuentes fueron los psicofármacos, los antiepilépticos, y los antihipertensivos y los fármacos para enfermedades cardiovasculares. Se encontró que casi un tercio de los pacientes presentaban polifarmacia, y una tercera parte de estos presentaban polifarmacia extrema. Se encontraron pacientes con interacciones farmacológicas en el tratamiento, y con una complejidad farmacoterapéutica elevada.

El presente artículo estudia la frecuencia y distribución de uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad en los pacientes con esclerosis múltiple en España. Esto nos ofrece un conocimiento preciso sobre los pacientes con esta enfermedad que son atendidos en los servicios de farmacia de nuestro país. Además, nos permite conocer los tratamientos concomitantes, determinar la prevalencia de polifarmacia, identificar la prevalencia de interacciones y analizar la complejidad farmacoterapéutica en estos pacientes.

Con este estudio disponemos de una información muy valiosa ya que podemos obtener las características de los pacientes atendidos, desde un punto de vista muy adecuado para los farmacéuticos de hospital.

Los autores agradecemos a Comité de Ética de Investigación con Medicamentos del Hospital General Universitario Gregorio Marañón por el trabajo realizado, a los investigadores de cada centro participante, al Grupo Español de Atención Farmacéutica en Enfermedades Neurológicas por el apoyo y el soporte ofrecido, y a la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria por la financiación y el apoyo para la realización del estudio.

Alejandro Santiago Pérez, Santos Esteban Casado y Miriam Álvarez Payero contribuyeron en el diseño, la definición del contenido intelectual, búsqueda de la literatura, estudios clínicos, análisis de datos, preparación, edición y revisión del manuscrito.

Santos Esteban Casado y Miriam Álvarez Payero además contribuyeron a la obtención de datos.

Santos Esteban Casado contribuyó al análisis estadístico.

Ángel Escolano Pueyo, Ángel Guillermo Arévalo, Nuria Padullés, Pilar Diaz y Ana María López contribuyeron en la definición del contenido intelectual, estudios clínicos, obtención de datos y revisión del manuscrito.

Pilar Diaz y Ana María López además contribuyeron al diseño del estudio.

Los 8 autores son garantes del presente estudio.

Todos los autores aceptamos la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (disponible en: http://www.icmje.org/).

Los autores cedemos, en el supuesto de publicación, de forma exclusiva los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte sonoro, audiovisual o electrónico) de nuestro trabajo a Farmacia Hospitalaria y por extensión a la SEFH.

Ninguno.

El estudio fue autorizado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos del Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid (9 de abril de 2021).