Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a chronic disease associated at long term with micro and macrovascular complications which involve multiple organs; its prevalence has been increasing during the past decades. It is currently estimated that in Spain there is a 13.8% overall prevalence of Diabetes Mellitus (Type 1 and Type 2) in >18-year-old persons1; TDM22 is more frequent (up to 90% of cases). Poor metabolic control is associated with an increase in complications and premature death, and it is also the first cause for blindness, renal replacement treatment (dialysis/transplant) and non-traumatic amputation in Western countries. An early and multifactorial treatment will delay the development of complications, and improve quality of life and life expectancy3.

There is a multidisciplinary therapeutic approach for the disease, including both pharmacological and non-pharmacological strategies as measures for preventing comorbidities and long-time complications. The first step will generally consist in initiating treatment with metformin, added on to diet and exercise4.

Canagliflozin is a new antidiabetic treatment within the group of reversible inhibitors of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2). Currently it is marketed alone or associated with metformin. It is indicated as monotherapy for adults with T2DM, when diet and exercise alone cannot achieve enough glycaemic control in patients for whom the use of metformin has been considered inadequate due to lack of tolerability or contraindications. It is also indicated as complementary treatment administered with other antidiabetic treatments, such as insulin or metformin, when these cannot achieve an adequate glycaemic control in association with diet and exercise5.

Canagliflozin is a recently-marketed medication (April, 2015), and therefore it is subject to additional follow-up (inverted black triangle). Being a new molecule approved for the first time, there is limited information on safety, and only information from clinical trials is available6.

Regarding the safety profile of canagliflozin, it was observed in the CANVAS study7 that there was an increase in the incidence of non-traumatic amputation of lower limbs in patients treated with canagliflozin vs. patients treated with placebo; similar outcomes were obtained in the CANVAS-R study8. Due to these results, the Spanish Agency of Medicines and Health Products (AEMPS) issued a Safety Information Note (May, 2016) about canagliflozin regarding patients with risk of amputations9.

The objective of this study is to analyze the impact of a strategy for cana- gliflozin adequacy after recommendations of use were issued, based on the Pharmacovigilance (PV) Notes issued by the AEMPS, as well as to assess the level of acceptance by physicians.

A prospective study conducted from May, 2016 to October, 216, based on an intervention strategy linked to the issuance of an Information Note by the AEMPS on canagliflozin, in the South-Seville Health Management Area, with a population of 406,701 patients, including a Hospital with all specialties and 30 health centres. The intervention strategy was conducted by the Pharmacy Unit of the Area, and was divided into three phases.

In the first phase, after the MUH (FV) Information Note 10/2016 was published on May, 2016 by the AEMPS, a bibliographic review was conducted on the original sources motivating said note7-8.

A review was conducted on those patients who were on treatment by electronic prescription with canagliflozin alone or associated with metformin, from January to March, 2016. After this review, patients were classified into three groups:

• 1.

  Those patients who presented risk factors for amputation that could be subject to monitoring: previous amputations, peripheral vascular disease, or pre-existing neuropathy.

• 2.

  Patients with factors that might lead to treatment interruption, defined as important complications in lower limbs such as skin ulcers, osteomyelitis or gangrenes10.

• 3.

  The rest of patients on treatment with canagliflozin; watching would be recommended, with the aim to avoid the previously mentioned risk factors, and in order to detect signs and symptoms caused by the depletion of body water and salts.

Three types of information letters were prepared according to the group where each patient was included; these were sent to Primary Care Physicians.

Letter 1. Stating the need for patient monitoring.

Letter 2. Recommending treatment interruption.

Letter 3. Recommending the need to watch patients.

The Information Note MUH (FV) 10/2016 was e-mailed to the managers of the Clinical Management Unit of Primary Care, to be distributed to all physicians; different letters were also attached to be sent to those physicians with patients who had been prescribed this treatment, with the indication of the type of intervention to be conducted according to the Pharmacy Unit.

In a second phase, Primary Care Physicians reviewed the different patients indicated by Pharmacy through the letters sent, from June to September.

Finally, in a third phase conducted four months after these letters were sent (October, 2016), there was a review of the level of acceptance of the intervention conducted (Figure 1).

Figure 1.

Overall outline of the study.

(0.14MB).

The variables analyzed in the study were: demographical data, treatment with canagliflozin alone or in combination with metformin, mean dose, risk factors for amputation (previous amputations, peripheral vascular disease, or pre-existing neuropathy), major complications in lower limbs such as skin ulcers, osteomyelitis or gangrene, and level of acceptance of the intervention (accepted and interruption of treatment with the drug, acceptance and patient monitoring, acceptance and watching the patients, or no relevant action taken by the physician).

Patient selection was conducted through the MicroStrategy® database for prescription invoicing by the Andalusian Health Service. This program collects data derived of the prescription and dispensing of medications and health products by different healthcare professionals. Data collection was conducted by consulting the DIRAYA-AP® electronic clinical record and the Prescripciones 5® computer system for electronic prescription. The IBM SPSS Statistics® 20.0 program for Windows (IBM Corp., Armonk, NY) was used for data analysis. There was a descriptive analysis through mean and standard deviation, or median and interquartile range (in case of asymmetry) for quantitative variables, and through frequencies and percentages for qualitative variables.

In total, sixty-eight (68) patients on treatment with canagliflozin were included at the start of the study. During the stage of patient identification, seven patients were excluded due to interruption of treatment with the drug at the time of the study or patient's exitus; therefore, treatment adequacy was evaluated in a total population of 61 patients. The mean age of the 61 patients reviewed by Pharmacy was 62.3 years (SD: 11.3); 54.1% of patients were male.

The mean dose of canagliflozin was 89.3 mg (SD: 20.7), and the mean duration of treatment by the time of the study was 4.7 months (SD: 2.9). In total, 59.0% patients were on treatment with canagliflozin alone, the rest had been prescribed a combination of canagliflozin with metformin.

Risk factors for monitoring were present in six patients: four patients presented vascular conditions, one suffered neuropathy, and another one presented vascular disease and previous amputation.

Only one patient presented risk factors for drug interruption, after suffering previous amputations and infections associated with the development of skin ulcers. The rest of patients (n=54) had no risk factors.

After Pharmacy Intervention (PI) (Table 1), treatment was closely watched in one of the 6 (9.8%) patients pending monitoring, regarding hydration status and the potential development of other risk factors and complications. Treatment was interrupted in one patient, another patient was monitored, and no intervention was conducted by the PCP in three patients. Therefore, the intervention proposed was only conducted in one single patient.

There was an effective PI in the case of the patient with risk factors for treatment interruption, because treatment was interrupted.

Of the rest of patients (88.5 %; n=54) for whom a letter was sent to watch their treatment and risk factors, 29.6% (n=16) had their treatment monitored, 14.8% (n=8) had their treatment interrupted, and 3.7% (n=2) were closely watched. In the rest of patients (51.8%; n=28) no clinical interventions were conducted after the indications by the Pharmacy Unit.

Only 6.6% of PIs were conducted by the physician adequately, as indicated.

Overall, the outcomes obtained regardless of the type of intervention proposed through the letter were: action was taken for 49.2% (n=30) of patients, (56.7% were monitored, treatment was interrupted for 33.3%, and 10.0% were closely watched). No action was taken for 50.8% of patients.

This study shows that the strategies targeted to a prompt adequacy of treatment to FV alerts have been effective, with a high level of acceptance by Primary Care Physicians. However, the type of intervention proposed through the letter was not as expected: in some cases, PCPs adopted other measures. This could be because the physician found evidence to adopt this measure instead of the one proposed by the Pharmacy Unit, when re-evaluating the treatment and clinical record of the patient,

There are many studies showing that different interventions by the Pharmacist for a higher adequacy of antidiabetic treatment allow to obtain better health outcomes11-13.

In our setting, there are no studies on the level of acceptance of PIs after PV alerts for drugs associated with diabetes; however, there are other studies such as the one conducted by Cantudo-Cuenca et al., about interventions on strontium ranelate after FV alerts in patients with osteoporosis, which shows a high degree of acceptance of these PIs, higher than the one found in our study; however, their study could be biased because the population was larger than the one in our research14.

Regarding studies about PIs in the setting of diabetes, Velez-Diaz-Pallares et al. showed similar results regarding the degree of acceptance in patients with renal impairment treated with metformin15.

We must highlight the limitation of a reduced study population. This can be explained by the fact that canagliflozin is a recently marketed medication (April, 2015), and is subject to additional follow-up due to safety reasons.

Another study limitation can be due to the fact that PCPs were not involved in its design, and this originated different communication problems, such as the low distribution of the Information Note and the letters by CMU managers to physicians indicating patients on treatment with this drug. This shows the need to establish effective ways of communication between pharmacists and clinicians.

On the other hand, we have found the limitation of a low level of information recorded in patient clinical records. This might have led to the difference between the proposed PI and the intervention finally conducted by the PCP, who was aware of the real clinical situation of the patient, not accurately shown in their clinical record.

Taking into account the low population in our study, multicentre studies could be proposed for a higher statistical power. Besides, intervention studies could be conducted for all SGLT inhibitors.

Summing up, Pls improve the safety of diabetic patients treated with canagliflozin, which contributes to a reduction in the risk of amputations. There has been good acceptance of Pls, though physicians did not conduct the best intervention according to what had been recommended. Due to the outcomes obtained, it should be proposed to send new letters to each of those patients on treatment with this drug, in order to conduct a new review. Besides, it would be advisable to implement complementary actions in order to improve the outcomes in those patients selected for closer monitoring, as well as systems for direct communication between physicians and pharmacists, and improving record systems.

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad crónica que a largo plazo se asocia a complicaciones micro y macro vasculares, las cuales afectan a múltiples órganos, y cuya prevalencia viene en aumento en las últimas décadas. En la actualidad, se estima que en España la prevalencia global de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2) en mayores de 18 años es de un 13,8%1, siendo más frecuente la DMT22 (hasta el 90% de los casos). El mal control metabólico se asocia a un aumento de las complicaciones y a mortalidad prematura, siendo además la primera causa de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (diálisis/trasplante) y amputación no traumática en los países occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial retrasa la aparición de complicaciones y mejora la calidad y esperanza de vida3.

El abordaje terapéutico de la enfermedad es multidisciplinar, e incluye tanto estrategias farmacológicas y no farmacológicas, como medidas para la prevención de las comorbilidades y complicaciones a largo plazo. Generalmente, el primer escalón consiste en iniciar tratamiento con metfor- mina, añadida a dieta y ejercicio4.

Canaglifozina, es un nuevo medicamento antidiabético perteneciente al grupo de los inhibidores reversibles del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2). Actualmente se comercializa sólo o asociado a metformina. Está indicado en adultos con DMT2 en monoterapia, cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logren un control suficiente de la glucemia en pacientes en quienes el uso de metformina se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones. También está indicado como tratamiento complementario administrado con otros medicamentos antidiabéticos, como la insulina o metformina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado5.

Canagliflozina al ser un medicamento de reciente comercialización (abril 2015) está sometido a seguimiento adicional (triángulo negro invertido). Por ser un principio activo nuevo que se autoriza por primera vez, tiene limitada la información de seguridad, la única información disponible al respecto es la que procede de los ensayos clínicos6.

En relación al perfil de seguridad de la canaglifozina, en el ensayo CANVAS7, se observó un aumento de la incidencia de amputación no traumática de miembros inferiores en pacientes tratados con canaglifozina frente a los pacientes tratados con placebo, resultados similares a los del estudio CANVAS-R8. Debido a estos resultados, la Agencia Española de Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) emitió una nota informativa de seguridad (mayo 2016) sobre la canaglifozina en relación a los pacientes con riesgo de amputaciones9.

El objetivo del estudio es analizar el impacto de una estrategia de adecuación de la canaglifozina tras la emisión de recomendaciones de uso, en base a las notas de farmacovigilancia (FV) emitidas por la AEMPS, así como el grado de aceptación por parte de los facultativos.

Estudio prospectivo llevado a cabo desde mayo de 2016 a octubre de 2016 basado en una estrategia de intervención ligada a la emisión de nota informativa de la AEMPS sobre la canaglifozina, en el Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla, con una población de 406.701 pacientes formado por un hospital de especialidades y 30 centros de salud. La estrategia de intervención fue realizada por el Servicio de Farmacia del Área y se dividió en tres fases:

En la primera fase, tras la publicación de la Nota Informativa MUH (FV), 10/2016 en mayo de 2016 por la AEMPS, se realizó una revisión bibliográfica de las fuentes originales que motivaron dicha nota7-8.

Se realizó una revisión de los pacientes que presentaban tratamiento prescrito en receta electrónica con canaglifozina sola o asociada a met- formina desde enero a marzo de 2016. Tras la revisión de los pacientes, estos fueron clasificados en tres grupos:

• 1.

  Aquellos pacientes que presentaban factores de riesgo para amputación susceptibles de monitorización: amputaciones previas, enfermedad vascular periférica o neuropatía preexistente.

• 2.

  Pacientes con factores que favorecen la suspensión del tratamiento definidos como complicaciones importantes en los miembros inferiores como úlceras cutáneas, osteomielitis o gangrenas10.

• 3.

  Resto de pacientes en tratamiento con canaglifozina, los cuales sería conveniente vigilar con el objeto de evitar los factores de riesgo comentados anteriormente y para detectar signos y síntomas provocados por la depleción de agua y sales corporales.

Se realizaron tres tipos de cartas informativas dirigidas a los profesionales médicos de atención primaria según el grupo al que pertenecía el paciente:

Carta 1. Donde se indicaba la necesidad de monitorizar al paciente

Carta 2. Aconsejaba la suspensión del tratamiento

Carta 3. Aconsejaba la necesidad de vigilar a los pacientes.

Mediante correo electrónico, se envió la Nota Informativa MUH (FV), 10/2016 a los directores de las Unidades de Gestión Clínica de atención primaria para la difusión a todos los profesionales médicos, así como distintas cartas para ser entregadas a los facultativos que tenían pacientes con este tratamiento prescrito en las cuales se indicaban el tipo de intervención según el Servicio de Farmacia a realizar.

En una segunda fase, los facultativos de atención primaria revisaron los distintos pacientes indicados por farmacia mediante el envío de cartas, durante los meses de junio a septiembre.

Por último, cuatro meses después del envío de dichas cartas (octubre 2016), en una tercera fase, se llevó a cabo la revisión del grado de aceptación de la intervención realizada. (Figura 1)

Figura 1.

Esquema general del estudio.

(0.13MB).

Las variables analizadas en el estudio fueron: datos demográficos, tratamiento con canaglifozina sola o en combinación con metformina, dosis media, factores de riesgo para amputación de los pacientes (amputaciones previas, enfermedad vascular periférica o neuropatía preexistente), complicaciones importantes en los miembros inferiores como úlceras cutáneas, osteomielitis o gangrena, y grado de aceptación de la intervención (aceptada y suspendido el fármaco, aceptada y monitorizado el paciente, aceptada y vigilancia del paciente o no hay actuaciones al respecto por parte del facultativo)

La selección de pacientes, se realizó a través de la base de datos de facturación de recetas MicroStrategy®, pertenecientes al Servicio Andaluz de Salud. Este programa recoge los datos derivados de la prescripción y dispensación de medicamentos y productos sanitarios por parte de los diferentes profesionales sanitarios. La recogida de datos se hizo mediante consulta de la historia clínica electrónica DIRAYA-AP® y del sistema informatizado de prescripción electrónica Prescripciones 5®. Para el análisis de los datos se utilizó el programa estadístico IBM SPSS Statistics® 20.0 para Windows (IBM Corp., Armonk, NY). Se realizó un análisis descriptivo mediante media y desviación típica, o bien, mediana y rango intercuartílico (en caso de asimetría) para variables cuantitativas, y mediante frecuencias y porcentajes para variables cualitativas.

Se incluyeron un total de 68 pacientes al inicio del estudio en tratamiento con canaglifozina. En el período de identificación de pacientes, siete de ellos fueron excluidos por suspensión del fármaco en el momento de estudio o exitus del paciente, por lo que la población total sobre la que se evaluó la adecuación del tratamiento fue de 61 pacientes. La edad media de los 61 pacientes revisados por farmacia fue de 62,3 años (DE: 11,3). El 54,1% de los pacientes eran hombres.

La dosis media de canaglifozina fue de 89,3 mg (DE: 20,7), y la duración media del tratamiento a fecha del estudio fue de 4,7 meses (DE: 2,9) Un total de 59,0% de los pacientes estaba en tratamiento con canaglifozina sola, el resto tenía prescrito la asociación de canaglifozina con metformina.

Los factores de riesgo para la monitorización estaban presentes en seis pacientes: cuatro pacientes presentaban enfermedades vasculares, uno neuropatía, y otro de ellos, enfermedad vascular y amputación previa.

Tan solo un paciente presentaba factores de riesgo para la suspensión del fármaco tras presentar amputaciones previas e infecciones relaciona- das con la aparición de úlceras cutáneas. El resto de pacientes (n = 54), eran pacientes sin factores de riesgo.

Tras la intervención farmacéutica (IF) (Tabla 1), del 9,8% (n = 6) de paciente pendientes de monitorizar, a uno de ellos se le vigiló estrechamente el tratamiento en relación con su estado de hidratación y posible aparición de otros factores de riesgo y complicaciones. A un paciente se les suspendió el tratamiento, a un paciente se le monitorizó y en tres de ellos no se realizó ninguna intervención por parte del médico de familia. Por lo que tan solo se realizó la intervención propuesta en un único paciente.

La IF del paciente con factores de riesgo para suspender el tratamiento fue efectiva, ya que se le suspendió el tratamiento.

Del resto de pacientes (88,5 %; n = 54) a los que se envió la carta para vigilar el tratamiento y los factores de riesgo, de éstos, 29,6% (n = 16) se le monitorizó el tratamiento, al 14,8% (n = 8) se les suspendió y al 3,7% (n = 2) se le vigiló estrechamente. En el resto de pacientes (51,8%; n = 28) no se realizaron intervenciones médicas tras las indicaciones realizadas por el Servicio de Farmacia.

Sólo un 6,6% de las IF fueron realizadas por el médico correctamente como se indicaban.

Globalmente, los resultados que se obtuvieron, independientemente del tipo de intervención que se les proponía mediante la carta fueron: se actuó sobre el 49,2% (n = 30) de los pacientes, (al 56,7% se les monitori- zó, al 33,3% se le suspendió el tratamiento y al 10,0% se les vigiló estrechamente). En el 50,8 % de los pacientes no se realizó ninguna actuación.

Este estudio muestra que las estrategias dirigidas a la rápida adecuación de los tratamientos a las alertas de FV han sido efectivas, con un alto grado de aceptación por parte de los médicos especialistas en medicina familiar y comunitaria. Sin embargo, el tipo de intervención que se les proponía mediante la carta, no fue el esperado: en algunos casos, los médicos de atención primaria adoptaron otras medidas. Esto podría deberse a que a la hora de reevaluar el tratamiento y el historial del paciente, el médico encontrase indicios para adoptar esa medida y no la propuesta por el Servicio de Farmacia.

Son muchos los estudios que demuestran que las diferentes intervenciones, por parte del farmacéutico, para una mayor adecuación del tratamiento antidiabético, los cuales permiten obtener mejores resultados en salud11-13.

En nuestro ámbito no existen trabajos que hayan estudiado el grado de aceptación de las IF tras alertas de FV en fármacos relacionados con la diabetes, sin embargo, existen otros estudios como el realizado por Cantudo- Cuenca et al., de intervenciones realizadas sobre el ranelato de estroncio tras alertas de FV en pacientes con osteoporosis, en el cual se muestra un alto grado de aceptación de estas IF, mayor que el encontrado en nuestro estudio, aunque puede existir un sesgo debido a que su población fue más amplia que la que investigamos nosotros14.

En relación con estudios realizados sobre IF en el ámbito de la diabetes, Vélez-Díaz-Pallarés et al. mostraron resultados semejantes en cuanto al grado de aceptación de éstas en pacientes con insuficiencia renal tratados con metformina15.

Como limitaciones, podemos destacar que la población de estudio es reducida. Esto puede explicarse porque la canagliflozina es un medicamento comercializado recientemente (abril 2015) y está sometido a un seguimiento adicional por cuestiones de seguridad.

Otra limitación del estudio, puede deberse a que su diseño no contó con la participación de los médicos de familia, lo que originó diferentes problemas de comunicación, como la escasa difusión de la nota informa- tiva y las cartas por parte de los directores de las UGCs a los facultativos médicos indicando los pacientes en tratamiento con este fármaco. Esto pone de manifiesto, la necesidad de establecer vías de comunicación efectivas entre farmacéuticos y médicos.

Por otro lado, nos hemos encontrado con la limitación del escaso registro de información en el historial del paciente. Esto ha podido ocasionar que la IF propuesta y la finalmente llevada a cabo por el médico de familia hayan sido diferentes, al conocer éste la situación clínica real del paciente, que no estaba reflejada en su historial clínico.

Teniendo en cuenta la baja población de nuestro estudio, se podrían proponer estudios multicéntricos para un mayor poder estadístico. Además, se podrían realizar estudios de intervenciones de todos los inhibidores SGLT.

En conclusión, las IF mejoran la seguridad de los pacientes diabéticos tratados con canagliflozina, lo que contribuye a reducir el riesgo de amputaciones. La aceptación de las IF ha sido buena, aunque los médicos no realizaron la mejor intervención de acuerdo con la que se le recomendó. Debido a los resultados obtenidos, se debería proponer un nuevo envío de cartas a aquéllos de cada uno de los pacientes en tratamiento con este fármaco para una llevar a cabo una nueva revisión. Además sería aconsejable implementar actuaciones complementarias que mejoren los resultados de los pacientes seleccionados para estrechar la vigilancia, así como sistemas de comunicación directos entre médicos y farmacéuticos y mejorar los sistemas de registros.