La terapia antirretroviral (TARV) ha revolucionado el manejo del VIH, pasando a considerarse una enfermedad crónica e incrementando la esperanza de vida1,2. El envejecimiento de la población ha traído consigo un aumento de la incidencia de comorbilidades cardiovasculares en las personas que viven con el VIH-sida (PLWHIV), ya que, presentan una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes y dislipidemia)3,4. Aunque están apareciendo nuevos fármacos con mejores perfiles de seguridad, estos no están exentos de efectos adversos, como sucede con los cambios que se han visto que se producen a nivel del perfil lipídico5,6. Además, diversos estudios han demostrado que las PLWHIV tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, ictus o infarto de miocardio7,8.

Entre los diferentes fármacos disponibles, el tratamiento más adecuado para el paciente tiene en cuenta las características individuales, las pruebas de resistencia a medicamentos, la polifarmacia y el riesgo de interacciones. Las guías clínicas nacionales e internacionales, que siempre instan al tratamiento individualizado, son un manual de referencia y de orientación para el manejo del sida y recomiendan tras el diagnóstico, un inicio precoz9,10.

Los 2 regímenes de tratamiento más utilizados entre 2015 y 2019 en España fueron las combinaciones de fármacos dolutegravir/abacavir/lamivudina (DTG/ABC/3TC) y elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (EVG/C/FTC/TAF).

Las variaciones de los parámetros lipídicos en los estudios aleatorizados y con grupo de control de EVG/C/FTC/TAF y DTG/ABC/3TC fueron mínimas, sin significación clínica ni estadística11–16. Además, no existen estudios, hasta donde sabemos, que comparen directamente estos regímenes.

El objetivo principal de este estudio es comparar los cambios en el perfil lipídico y los episodios cardiovasculares en una cohorte de la vida real de pacientes naive y pretratados con EVG/C/FTC/TAF o con DTG/ABC/3TC infectados por el VIH.

Se realizó un estudio observacional retrospectivo unicéntrico (hospital universitario del noroeste de España) con PLWHIV adultos que recibieron EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC desde marzo de 2015 hasta junio de 2019. Las recomendaciones de las guías de práctica clínica nacionales de cada año y las características de cada paciente fueron determinantes para elegir el tratamiento17. El tiempo de seguimiento se definió como el periodo desde el inicio del TARV del estudio hasta su interrupción, abandono voluntario o pérdida de seguimiento del paciente, fallecimiento o finalización del estudio.

Se incluyeron en el estudio todos los adultos infectados por el VIH tratados con EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC durante el periodo de seguimiento, que firmaron el consentimiento informado y que, como mínimo, habían acudido a una visita médica. Se excluyeron del estudio los pacientes trasladados desde otros centros (hospitales o centros penitenciarios) (n = 93), aquellos que abandonaron voluntariamente el tratamiento sin haber acudido a una visita de seguimiento (n = 10) y los que participaban en ensayos clínicos (n = 4) o no firmaron el consentimiento informado (n = 3).

Este estudio fue aprobado por el comité de ética de nuestro hospital. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki de buenas prácticas clínicas.

Se examinaron diversas variables epidemiológicas, clínicas e inmunovirológicas. Se analizaron los datos de los pacientes naive y pretratados para cada grupo de tratamiento del estudio.

Se registraron los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo y dislipidemia (definida como colesterol total ≥ 200 mg/dl, triglicéridos ≥ 150 mg/dl o colesterol LDL ≥ 130 mg/dl). Los datos se obtuvieron a partir de analíticas de sangre, los datos en la historia clínica o el uso de tratamiento farmacológico (fármacos antihipertensivos, insulina o hipoglucemiantes orales, o tratamiento hipolipidemiante).

Se compararon los valores iniciales del perfil lipídico (colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol LDL (LDL-C), colesterol HDL (HDL-C), cocientes CT/HDL-C y LDL-C/HDL-C) con los obtenidos a las 48 y 120 semanas de iniciar el tratamiento con EVG/C/FTC/TAF o DTG/ABC/3TC. En ambos grupos de tratamiento, se excluyó del análisis a los pacientes que tenían prescritos fármacos hipolipidemiantes. En el análisis estadístico del perfil lipídico solo se incluyeron aquellos pacientes que habían alcanzado las semanas 48 y 120 de tratamiento en la fecha de corte del estudio y para los que existían datos de laboratorio en dichas semanas, manteniendo en el resto del análisis.

Antes y durante el seguimiento se registraron los antecedentes de episodio cardiovascular (incluidos infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, miocardiopatía, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST e infarto de miocardio con elevación del segmento ST).

Si bien los pacientes con prescripción de hipolipidemiantes fueron excluidos del análisis lipídico (fig. 1), todos los pacientes fueron incluidos en el análisis de episodios cardiovasculares.

Figura 1.

Diseño del estudio.

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El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS v. 24. Las variables cuantitativas se expresaron como medias ± desviación estándar y las cualitativas como porcentajes y frecuencias. Las diferencias entre grupos se compararon mediante la prueba χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher y la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, respectivamente, para las variables categóricas y continuas. Las medidas repetidas se compararon mediante la prueba t de Student de muestras emparejadas o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Se realizó un análisis univariante con todas las covariables. Para identificar el riesgo de interrupción por acontecimientos adversos (AE) por el tratamiento, se realizó un análisis de regresión de Cox. Los valores p iguales o inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Hasta donde sabemos, esta es la primera cohorte de observación en la vida real que compara EVG/C/FTC/TAF y DTG/ABC/3TC en términos de variaciones en el perfil lipídico respecto a los valores basales y en los episodios cardiovasculares. Los resultados de este estudio mostraron un mayor deterioro del perfil lipídico respecto a los valores basales en el grupo EVG/C/FTC/TAF que en el grupo DTG/ABC/3TC tras 120 semanas de tratamiento; sin embargo, al comparar ambos grupos, se observaron diferencias significativas solo entre los pacientes pretratados, en los valores de CT y de LDL-C a las 48 semanas, y en los valores de CT y HDL-C a las 120 semanas, a favor del grupo DTG/ABC/3TC. Por otra parte, no se observaron diferencias en los episodios cardiovasculares tras el inicio el estudio. Además, no se observaron diferencias significativas en la interrupción de los tratamientos del estudio, con un riesgo similar entre ellos de interrupción debido a EA. Es de relevancia señalar que la interrupción debida a la hipercolesterolemia solo se observó en el grupo EVG/C/FTC/TAF.

Se sabe que el TAF ha perdido el efecto hipolipidemiante del tenofovir disoproxil fumarato (TDF), y también se ha asociado con el empeoramiento de los parámetros lipídicos18. Esto se confirmó en nuestro estudio, en el que aproximadamente la mitad de los pacientes presentaban niveles de CT y LDL por encima del rango normal después de 48 y 120 semanas, mientras que menos de un tercio de los pacientes presentaban esos niveles elevados al inicio del estudio.

Los estudios fundamentales de EVG/C/FTC/TAF en pacientes naive hallaron aumentos significativos de TG, CT, HDL-C y LDL-C en comparación con EVG/C/FTC/TDF (p < 0,001), pero no fue el caso del cociente CT/HDL-C (asociado al riesgo de enfermedad cardiovascular) en las semanas 48 y 14411,12. Estas diferencias se atribuyeron a reducciones significativas de las concentraciones plasmáticas de tenofovir AF. Además, Huhn et al., compararon el tratamiento con EVG/C/FTC/TAF y EVG/C/FTC/TDF en pacientes naive y observaron un aumento de la mediana de los lípidos en ayunas (CT, LDL-C y HDL-C) en la semana 96 en el grupo EVG/C/FTC/TAF, con un cociente de CT/HDL-C similar entre los grupos. A pesar del aumento significativo de los lípidos en ayunas en el grupo EVG/C/FTC/TAF, concluyeron que eso no afecta de forma crucial al perfil de riesgo cardiovascular19.

Estos resultados son similares a los que observamos en nuestros pacientes naive tratados con EVG/C/FTC/TAF cuando comparamos los datos basales con los de las semanas 48 y 120. Al igual que en estudios clínicos previos, tampoco encontramos diferencias en el cociente CT/HDL-C entre grupos, los acontecimientos cardiovasculares o en la proporción de participantes naive que iniciaron tratamiento con hipolipidemiantes, aunque la proporción en nuestro estudio (7,7%) fue superior a la de estudios clínicos (5,5%) en los pacientes que recibieron EVG/C/FTC/TAF.

En la semana 48, encontramos diferencias significativas respecto en los valores iniciales en todos los valores lipídicos, incluidos los cocientes CT/HDL-C y LDL-C/HDL, pero en la semana 120 solo se observaron en CT, LDL-C y HDL-C en los pacientes pretratados del grupo EVG/C/FTC/TAF. Kuo et al. observaron resultados similares, con un aumento de los valores de TG, CT, LDL-C y HDL-C, pero no del cociente CT/HDL-C en la semana 4820; sin embargo, Huang et al. también hallaron aumentos del cociente CT/HDL-C en la semana 48 en los pacientes que cambiaron a EVG/C/FTC/TAF, algo que se observó también en nuestro estudio21.

Un estudio demostró que los pacientes que cambiaron a DTG/ABC/3TC mejoraron el perfil lipídico22. Por otro lado, existe sigue la controversia en torno a la asociación entre el ABC y un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, además de las reacciones de hipersensibilidad causadas por ABC23.

En el grupo DTG/ABC/3TC, se observaron diferencias significativas en los niveles de CT y HDL-C en los pacientes naive en las semanas 48 y 120, y en el LDL-C solo en la semana 48; sin embargo, el porcentaje de pacientes con valores de TG, TC o LDL-C por encima del rango normal tras las semanas 48 y 120 fue similar a los del inicio del estudio, o mejores en el caso del LDL-C. En los estudios fundamentales, no se observaron cambios clínicamente significativos a lo largo del tiempo (hasta la semana 144) en el perfil lipídico en ayunas del grupo DTG. En estos estudios, se observó un pequeño aumento de los niveles de LDL-C y de CT, así como del cociente TC/HDL-C, con un modesto aumento de los TG, similar al observado en nuestros pacientes14,15.

En los estudios fundamentales de pacientes que cambiaron a DTG, se observó un aumento del CT, LDL-C, HDL-C y los TG a las 24 y 48 semanas16. Esto difiere de lo observado en los pacientes pretratados, en los que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los valores lipídicos ni en los cocientes CT/HDL-C y LDL-C/HDL-C durante el seguimiento. Los resultados descritos por Bagella et al. en su estudio con pacientes que cambiaron a DTG/ABC/3TC sugieren una mejora del perfil lipídico a las 48 semanas, especialmente en el grupo de pacientes que cambiaron a un régimen basado en un inhibidor de la proteasa (reducción del CT y del LDL-C, pequeño aumento del HDL-C y disminución significativa de los TG y del cociente TG/HDL en las semanas 24 y 48)22.

Nuestro estudio confirma los resultados obtenidos en trabajos anteriores, en los que, como es bien sabido, el perfil lipídico empeora tras iniciar el TARV, aunque la diferencia es más notable en el grupo EVG/C/FTC/TAF. Winston et al. compararon a los pacientes que cambiaron a TAF/FTC o a ABC/3TC, sin cambiar el tercer fármaco. No encontraron diferencias estadísticas en el CT, el LDL-C, los TG o el cociente CT/HDL-C en ayunas en la semana 48; los cambios en el HDL-C fueron significativamente diferentes, aunque no clínicamente relevantes. En conjunto, consideraron que ambos tratamientos eran alternativos, eficaces y seguros24.

No se observaron diferencias en la prescripción de hipolipidemiantes, que fueron similares en ambos grupos de tratamiento y entre los pacientes naive y pretratados, aunque en este último caso hasta al 26% de los pacientes tenían prescripciones de hipolipidemiantes.

Debido al tratamiento antirretrovírico y a la infección crónica por VIH, las PLWHIV tienen una esperanza de vida larga, lo que puede dar lugar a lesiones ateroscleróticas y enfermedades cardiovasculares. En el estudio D:A:D, se concluyó que el uso de ABC aumentaba el riesgo de infarto de miocardio25. Por lo demás, en nuestro estudio no se encontraron diferencias entre los 2 fármacos estudiados, en cuanto al número de pacientes (naive o pretratados) que sufrieron un acontecimiento adverso cardiovascular, a pesar de las diferencias significativas en cuanto a los factores de riesgo cardiovascular.

Las limitaciones observadas en este estudio fueron las diferencias en las características basales de los grupos y el diseño observacional retrospectivo, que podría haber introducido un sesgo no controlado (por ejemplo, el sesgo de prescripción/selección está presente y probablemente a los pacientes con enfermedad renal se les prescribió DTG/ABC/3TC principalmente para evitar el tenofovir, aunque los pacientes renales probablemente tienen una mayor probabilidad de presentar hiperlipidemia con el tiempo). También se pudo introducir algún sesgo al eliminar del análisis del perfil lipídico a los pacientes con tratamiento hipolipidemiante. Además, la principal limitación fue el diseño unicéntrico del estudio, con un tamaño de muestra limitado. Los resultados contradictorios detectados entre los ensayos clínicos y algunas cohortes, como la nuestra, podrían explicarse parcialmente por factores, como la heterogeneidad de las poblaciones de estudio, los hábitos de los pacientes, el tiempo de seguimiento y el diseño de la investigación.

En resumen, cuando comparamos ambos grupos de estudio, durante el seguimiento se encontraron diferencias en el CT en pacientes pretratados, a favor del tratamiento con DTG/ABC/3TC. Por consiguiente, ambos regímenes pueden ser una alternativa en cuanto al perfil lipídico, la tolerancia y la incidencia de episodios cardiovasculares y futuros estudios deberían realizar un seguimiento más estrecho de los pacientes que reciban regímenes con TAF.

Sandra Rotea-Salvo contribuyó a la recogida e interpretación de datos y a la redacción del artículo. Víctor Giménez-Arufe a la recogida e interpretación de datos y a la revisión crítica. Alejandro Martínez-Pradeda y Carla Fernández-Oliveira participaron en la recogida de datos y la revisión crítica. Álvaro Mena-De-Cea, Luis Margusino-Framiñán y María Isabel Martín-Herranz han participado en la recogida de datos y la revisión crítica y la selección de la revista. Purificación Cid-Silva, en la concepción y diseño del manuscrito y en la revisión crítica del artículo. Todos los autores aprobaron la versión final para su publicación.

Este trabajo ha sido financiado en parte por la Fundación Profesor Novoa Santos, A Coruña.

Por lo general, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato y dolutegravir/abacavir/lamivudina son fármacos para el tratamiento del sida con un buen perfil de seguridad y tolerancia en la práctica clínica. Sin embargo, se ha descrito que modifican el perfil lipídico y el riesgo cardiovascular. Aunque EVG/C/FTC/TAF ya no se recomienda como primera línea de tratamiento del VIH, la importancia de este estudio estriba en la comparación directa entre los regímenes basados en TAF y en ABC.

En ambos grupos de tratamiento se observó un empeoramiento del perfil lipídico, pero fue más pronunciado entre los pacientes pretratados y en el régimen de TAF. A pesar de estas diferencias, el riesgo de eventos cardiovasculares fue similar en ambos grupos, sin que se encontraran diferencias significativas. Ambos regímenes de tratamiento fueron bien tolerados, y presentaron tasas similares de AE relacionados con el tratamiento y de interrupción del tratamiento por dichas causas. Esta es la primera cohorte de observación en vida real que compara ambos tratamientos en términos del perfil lipídico y de acontecimientos cardiovasculares, lo que aporta más datos a los profesionales sanitarios a la hora de elegir el régimen idóneo para cada paciente.

Ningún conflicto de intereses.

A Vanesa Balboa-Barreiro por su colaboración en este trabajo durante el análisis estadístico y la interpretación de los resultados. Y también agradecemos a los Servicios de Farmacia y Medicina Interna Infecciosa.