ORIGINALES
ESTUDIO DE LA RESPUESTA A FLUDARABINA EN PACIENTES CON SINDROMESLINFOPROLIFERATIVOS CRONICOS
STUDY OFTHE FLUDARABINE RESPONSE OF PATIENTS WITH CHRONICLYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROMES
Amador Rodríguez, M. P.*,Licenciada en Farmacia,Farmacéutica Adjunta;
Puente, F.*,Doctor en Medicina, Médico Adjunto;
Salvador Gómez, T.**,Doctora en Farmacia,Farmacéutica Adjunta;
Torres, L.*,Doctor en Medicina, Médico Adjunto;
Torres Zuzaya, C.*,Licenciado en Farmacia, Jefe deSección.
*Servicio de Farmacia y Hematología. Hospital General SanJorge. Huesca.
** Servicio de Farmacia. Hospital Clínico UniversitarioLozano Blesa. Zaragoza.
Correspondencia:
María del Pilar Amador Rodríguez.
Servicio de Farmacia.
Hospital General San Jorge.
Avda. Martínez de Velasco, 36.
22071 Huesca.
Fecha derecepción: 20-1-00
Palabrasclave:
Fludarabina.Leucemia linfocítica crónica. Linfoma no Hodgkin debajo grado de malignidad. Macroglobulinemia deWaldenström.
Resumen:
Objetivo: Mostrar los resultados obtenidos en 12 pacientesdiagnosticados de leucemia linfocítica crónica (LLC),Iinfoma no Hodgkin de bajo grado de malignidad (LNH-BG) ymacroglobulinemia de Waldenström (MW) tras tratamiento confludarabina.
Método: Estudio retrospectivo en el que se revisaron lashojas de petición de citostáticos, las fichasfarmacoterapéuticas del servicio de farmacia, asícomo las historias clínicas de cada paciente.
Resultados: Se estudiaron 12 pacientes: seis fuerondiagnosticados de LLC, cinco de LNH-BG y uno de MW. Recibieronentre dos y nueve ciclos de fludarabina y en dos casos seasoció a ciclofosfamida. En nueve de los 12 pacientes seobservó remisión parcial y en los otros tres no seprodujo respuesta al tratamiento.
Conclusiones: La fludarabina ha sido utilizada ampliamente enel tratamiento de las LLC y se precisan más estudios quepongan de manifiesto su eficacia en el tratamiento de otrossíndromes linfoproliferativos. Debido a la escasaaparición de efectos secundarios podría ser unfármaco prometedor para el tratamiento de estas y otrasenfermedades hematológicas.
Keywords:
Fludarabine.Chronic Iymphocytic leukemia. Low-grade malignancy non-Hodgkinlymphoma. Waldenström macroglobulinemia.
Summary:
Objective: To report the results of fludarabine treatment in 12patients diagnosed as chronic Iymphocytic leukemia (CLL), low-grademalignancy non-Hodgkin Iymphoma (LG-NHL), and Waldenström'smacroglobulinemia (WM).
Method: A retrospective study was made of cytostatic requestforms, the drug therapy records of the pharmacy service, andpatient records.
Results: Twelve patients were studied, six diagnosed as CLL,five as LG-NHL, and one as WM. They received two to nine cycles offludarabine, in two cases associated with cyclophosphamide. Nine ofthe 12 patients had partial remissions and three did not respond totreatment.
Conclusions: Fludarabine has been widely used in the treatmentof CLL. More studies are needed to demonstrate its effectiveness inthe treatment of other Iymphoproliferative syndromes. It producesfew side effects, so it may be a promising medication for thetreatment of this and other hematological diseases.
FarmHosp 2000;24(2):98-103
INTRODUCCION
La fludarabinamonofosfato (9-ß-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina-5'-fosfato) es unanálogo sintético de la ara-adenina a la que elátomo de flúor le confiere una relativa resistencia ala desaminación por la adenosina desaminasa (ADA) (1). Trassu administración intravenosa es rápidamentedefosforilada a 9-ß-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina (F-ara-A), principalmetabolito presente en el plasma (2, 3), el cual en el interior dela célula se fosforila para dar la forma activa9-ß-D-arabinofuranosil-2-fluoroadenina trifosfato (F-ara-ATP)(2-4).
Se postula queel mecanismo de acción se debe a la incorporación deF-ara-ATP a la elongación de las cadenas de ácidonucleico, originando la terminación de la síntesis deADN y ARN (1, 5). Además, inhibe las enzimas intracelularesRNA y DNA polimerasa, DNA primasa (6, 7), DNA ligasa (7, 8),ribonucleótido reductasa (7) y potencia la deoxicitidinakinasa (9).
Varios estudios,tanto in vivo como in vitro, han puesto de manifiestoque la fludarabina induce apoptosis, muerte celular programada,aunque no se conoce la relación entre la inhibiciónde la síntesis de DNA y RNA y la inducción de dichoproceso (10-14).
La fludarabinaha sido utilizada como agente antineoplásico ensíndromes linfoproliferativos crónicos (1). Enestudios comparativos se ha demostrado que es tan eficaz en la LLCcomo los tratamientos convencionales con CAP (ciclofosfamida,doxorubicina y prednisona) o CHOP (ciclofosfamida, vincristina,doxorubicina y prednisona), tanto en pacientes previamente tratadoscomo no tratados, y más eficaz que el clorambucil enpacientes previamente no tratados en términos de respuesta,duración de la misma y supervivencia (15). En los pacientescon LNH-BG previamente tratados se han observado tasas de respuestaque oscilan entre el 40-60%, por lo que podría serútil en el tratamiento de los LNH-BG refractarios altratamiento convencional (16).
La fludarabinaadministrada a pacientes con LLC, previamente tratados con agentesalquilantes, produce una respuesta en el 50% de los pacientes. Enaquellos previamente no tratados en estadios III-IV y en enfermedadprogresiva en estadio I-II el porcentaje de respuesta alcanzado esdel 70% (17).
La experienciaclínica nos dice que la fludarabina generalmente es bientolerada; los principales efectos adversos observados sonneutropenia, trombocitopenia, anemia e infecciones. La alopecia,las náuseas y los vómitos parecen ser menosfrecuentes que en el tratamiento con CAP, aunque el desarrollo decitopenias inmunes es más frecuente con fludarabina. Se handescrito varios casos de neurotoxidad, pero parecen estarrelacionados con altas dosis del fármaco (15).
La fludarabinaparece ofrecer una alternativa válida tanto en eltratamiento de LLC como de LNH-BG. Otros usos potencialesincluirían las leucemias agudas, MW y la micosis fungoide;sin embargo, se requieren más estudios en los que se comparecon las terapias habituales y en combinación con otrosagentes antineoplásicos para poder definir el amplio papelde la fludarabina en este tipo de enfermedades (1).
El objetivo denuestro estudio es mostrar los resultados obtenidos en 12 pacientesdiagnosticados de LLC, LNH-BG, MW a los cuales se lesadministró fludarabina como tratamiento de segundalínea.
MÉTODO
Estudioretrospectivo de diecinueve meses de duración (agosto1997-marzo 1999) en el que se incluyeron 12 pacientesdiagnosticados de síndromes linfoproliferativoscrónicos tratados con fludarabina en el servicio dehematología del Hospital General San Jorge de Huesca. Seestudiaron seis pacientes con LLC, cinco con LNH-BG y uno con MW.Todos ellos habían sido tratados previamente con distintosregímenes quimioterápicos.
Para realizardicho estudio se revisaron las hojas de petición decitostáticos, las fichas farmacoterapéuticas delservicio de farmacia, así como las historias clínicasde cada paciente.
El esquematerapéutico consistió en la administración de25 mg/m2 de fludarabina en infusión de treintaminutos durante cinco días consecutivos cada cuatro semanas.La respuesta se evaluó al tercer y sexto ciclo detratamiento.
Para lospacientes con LLC se utilizaron los criterios de respuesta delNational Cancer Institute Working Group (18). Se consideraron enremisión completa (RC) aquellos pacientes que presentaronlos siguientes criterios: ausencia de adenomegalias yhepatoesplenomegalia en la exploración física;linfocitos circulantes menos de 4 * 109/l, más de 1,5 * 109 granulocitos/l, más de 100 * 109plaquetas/l, hemoglobina 11 g/dl, y en médula ósearecuento de linfocitos inferior al 30% y ausencia de nóduloslinfoides. Se consideraron en remisión parcial nodular (RPN)aquellos que presentaron los mismos criterios que para la RC, perocon persistencia de nódulos linfoides en médulaósea. Se consideraron en remisión parcial (RP)aquellos que sufrieron reducción de las adenomegalias y/ohepatoesplenomegalia en más de un 50%, reducción delos linfocitos circulantes en más de un 50% de la cifrainicial y, además, al menos uno de los siguientesrequisitos: más de 1,5 * 109 granulocitos/l (o una elevación del 50% de lacifra basal), más de 100 * 109 plaquetas/l (o una elevación del 50% de lacifra basal), hemoglobina 11 g/dl (o una elevación del 50%de la cifra basal). Se consideró enfermedad progresiva (EP)cuando apareció al menos uno de los siguientes criterios:más del 50% de aumento en el tamaño de los ganglios,más del 50% de aumento del tamaño de lahepatoesplenomegalia y más del 50% de aumento de la cifra delinfocitos circulantes. Los pacientes que no alcanzaron RC o RP yno tuvieron EP se consideraron en situación de enfermedadestable (EE).
En los LNH-BG sesiguieron los siguientes criterios de respuesta: la RC sedefinió como la desaparición de signos ysíntomas de la enfermedad, así como lanormalización de los valores analíticos previamentealterados, durante un período no inferior a un mes; RP comola reducción de, al menos, el 50% de todos losparámetros mensurables de la enfermedad. Cuando no sealcanzó el grado de remisión parcial y la enfermedadpermaneció estable o en progresión seconsideró como fracaso terapéutico (19).
En el caso de MWlos criterios de respuesta fueron: la RC se definió como ladesaparición de la proteína anormal yresolución de toda evidencia de enfermedad, la RP sedefinió como una disminución de, al menos, el 50% dela síntesis de inmunoglobulinas M durante al menos dosmeses, acompañada de más del 50% de lareducción de la infiltración tumoral de todos loslugares afectados (20).
RESULTADOS
Se han estudiadoun total de 12 pacientes cuya media de edad fue de 69,58 ±6,9 años, de los cuales el 50% eran varones y el otro 50%mujeres.
Seis pacientesfueron diagnosticados de LLC, cuatro en estadio III-IV de Rai (C deBinet) y dos en estadio II de Rai (B de Binet). El tiempo mediotranscurrido desde el diagnóstico hasta el inicio detratamiento con fludarabina fue de trece meses (cuatro-sesenta yocho meses) (tabla 1).
Tabla 1. Características de los pacientes conLLC |
| --Número de pacientes: 6. |
| -- Edad: 70, 83(66-76) años. |
| -- Sexo (M/V):3/3. |
| -- Estadio deRai/Binet: |
| * II/B:2. |
| * III/C:1. |
| * IV/C:3. |
| -- Meses desdediagnóstico hasta inicio de tratamiento con fludarabina: 13(4-68). |
Cinco pacientesfueron diagnosticados de LNH-BG; todos ellos en estadio IV, siendoel tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico hasta elinicio de tratamiento de cuarenta y ocho meses (intervalo:veinticinco-sesenta y seis meses) (tabla2).
Tabla 2. Características de los pacientes conLNH-BG |
| --Número de pacientes: 5. |
| -- Edad: 66,4(55-78) años. |
| -- Sexo (M/V):3/2. |
| --Diagnóstico: |
| * LNH IV:5. |
| -- Meses desdediagnóstico hasta inicio de tratamiento con fludarabina: 48(25-66). |
Solamente unpaciente fue diagnosticado de MW.
Todos lospacientes fueron previamente tratados con distintosregímenes de quimioterapia, asociándose en un caso aradioterapia (tabla 3).
| Tabla 3. Esquema detratamiento previo y número de ciclos | ||||||
| Pacientes | Diagnóstico | Clorambucilo | Clorambucilo +prednisona | CHOP* | CNVP** | Radioterapia |
| 1 | LNH-IV | 10 | ||||
| 2 | MW | 5 | ||||
| 3 | LLC-II/B | 3 | 8 | |||
| 4 | LLC-IV/C | 10 | ||||
| 5 | LNH-IV | 9 | ||||
| 6 | LLC-IV/C | 8 | ||||
| 7 | LLC-III/C | 4 | ||||
| 8 | LNH-IV | 9 | 
| |||
| 9 | LLC-II/B | 4 | ||||
| 10 | LNH-IV | 16 | ||||
| 11 | LNH-IV | 3 | 9 | |||
| 12 | LLC-IV/C | 10 | 10 | |||
*Ciclofosfamida, vincristina, adriamicina y prednisona. **Ciclofosfamida, vincristina, mitoxantrona y prednisona. | ||||||
Los pacientesrecibieron entre dos y nueve ciclos de fludarabina, y en dos casosse asoció a ciclofosfamida. En nueve de los 12 pacientes seobservó remisión parcial (cinco con LLC y cuatroLNH-BG) y en los otros tres la enfermedad progresó sinproducirse respuesta al tratamiento (tabla4).
| Tabla 4. Tratamiento,evolución y efectos secundarios | |||||
| Paciente | Diagnóstico | Ciclos defludarabina | Quimioterapia | Evoluciónasociada | Efectossecundarios |
| 1 | LNH-IV | 6 | RP | -- | |
| 2 | MW | 6 | -- | -- | |
| 3 | LLC-II/B | 6 | RP | Anemia | |
| 4 | LLC-IV/C | 6 | -- | Trombocitopenia | |
| 5 | LNH-IV | 6 | RP | Neutropenia | |
| 6 | LLC-IV/C | 6 | RP | Trombocitopenia, anemia | |
| 7 | LLC-III/C | 6 | Ciclofosfamida | RP | Neutropenia |
| 8 | LNH-IV | 2 | -- | Anemia | |
| 9 | LLC-II/B | 4 | RP | Neutropenia, anemia | |
| 10 | LNH-IV | 4 | RP | Neutropenia, síndrome febril | |
| 11 | LNH-IV | 9 | Ciclofosfamida | RP | Neutropenia, síndrome febril |
| 12 | LLC-IV/C | 6 | RP | Neutropenia | |
*Pacientes que al final del estudio reciben cuatro ciclos detratamiento y presentan remisión parcial. | |||||
Los efectossecundarios observados con mayor frecuencia fueron: en dospacientes neutropenia y síndrome febril, en uno neutropeniay anemia, en otro anemia y trombocitopenia, en dos seencontró anemia, en tres neutropenia y en unotrombocitopenia. En dos pacientes no se observaron efectossecundarios y en tres pacientes fue necesaria laadministración de factores estimulantes de colonias degranulocitos (tabla 4).
DISCUSION
La fludarabinase ha utilizado con éxito no solamente en la LLC, sinotambién en los LNH-BG, MW, leucemia prolinfocítica ytricoleucemia (21-25).
De los seispacientes diagnosticados de LLC, cinco (83,3%) presentaronrespuesta parcial y uno no respondió al tratamiento. De lospacientes que presentaron RP, tres la mantuvieron durante todo elperíodo de estudio, precisando uno de ellos laasociación de ciclofosfamida y fludarabina; unopresentó remisión parcial al finalizar eltratamiento, pero falleció antes de finalizar el estudio, yen otro paciente se objetivó RP al finalizar los tresprimeros ciclos de tratamiento. Herrero et al (26) observaron queaquellos pacientes que respondieron al tratamiento lo hicierondentro de los tres primeros ciclos; por tanto, pensamos que esteúltimo paciente al finalizar su período detratamiento seguirá en RP. Por consiguiente, se puedeconsiderar que respondieron al tratamiento en monoterapia cuatro(66,6%) de los seis pacientes tratados con fludarabina, siendo esteporcentaje algo más elevado al encontrado en la literatura(27, 28). En aquellos pacientes en los que no se observórespuesta al tercer ciclo de tratamiento con fludarabina seasoció a ciclofosfamida, de forma similar a lo descrito porotros autores (1).
Mientras que larespuesta a la fludarabina en pacientes diagnosticados de LLC ypreviamente tratados con agentes alquilantes es elevada, se hanobservado mayores tasas de respuesta en pacientes no tratadospreviamente y en los estadios menos avanzados de la enfermedad,alcanzándose mayores porcentajes de respuesta completa.También se ha observado que los pacientes con LLC que hansido previamente tratados y que han tenido buena respuesta a losagentes alquilantes presentan mejores tasas de respuesta queaquellos que han sido refractarios a dichos agentes alquilantes(26, 29).
De los cincopacientes diagnosticados de LNH-BG, cuatro fueron tratados confludarabina en monoterapia, de los cuales tres presentaronrespuesta parcial (60%) y uno no respondió al tratamiento.En el quinto paciente se obtuvo también RP, pero en estecaso se asoció a ciclofosfamida. El porcentaje deremisión en monoterapia encontrado en nuestro estudio (60%)coincide con lo referido en la bibliografía por otrosautores (16, 30, 31).
No estáclaramente establecido el número de ciclos que se debenadministrar (26). Todos los pacientes con LLC recibieron seisciclos, excepto el paciente que seguía en tratamiento alfinalizar el período de estudio, que recibió cuatrociclos.
Al igual que loque sucede en las LLC, en los pacientes con LNH-BG no estáclaramente establecido el número de ciclos de tratamientoque deben administrarse; en nuestro caso oscilaron entre dos ynueve. El hecho de que un paciente recibiera sólo dos ciclosde fludarabina fue debido a la falta de respuesta al tratamiento ya la progresión de la enfermedad con un importante deteriorodel estado general. En la actualidad se piensa que la fludarabinaes eficaz en el tratamiento de los LNH-BG, con unos resultadossimilares a los obtenidos en las LLC (32, 33).
La respuesta altratamiento con fludarabina está relacionada de formaimportante con el estadio de la enfermedad. Se han descrito mayoresporcentajes de respuesta en aquellas fases menos avanzadas (29). Ennuestro caso, de los seis pacientes con LLC, cinco tuvieron RP(tres se encontraban en estadios III-IV, dos en estadio II) y elpaciente que no respondió al tratamiento se encontraba enestadio IV. Con estos resultados no podemos concluir que laeficacia de la fludarabina esté relacionada con el estadiode la enfermedad, y sería necesario realizar estudios conmayor número de pacientes para confirmar este hecho. Deltotal de pacientes estudiados, uno fue diagnosticado de MW, el cualno respondió tras seis ciclos de tratamiento confludarabina. Se han descrito casos de pacientes diagnosticados deesta enfermedad que tras ser tratados previamente con distintosregímenes quimioterápicos se les administrófludarabina con una media de tres ciclos por paciente,observándose una remisión en un tercio de ellos(20).
De los nuevepacientes que se encontraban en RP, sólo en seis de ellos sepudo realizar el seguimiento desde la finalización deltratamiento con fludarabina hasta el final del estudio, el cualosciló entre uno y doce meses; de los tres restantes, unofalleció dentro del período estudiado y dosseguían en tratamiento al finalizar el mismo. En estudiosrealizados en pacientes con LLC previamente tratados que alcanzanRC o RP con fludarabina se han descrito períodos libres deprogresión de enfermedad del orden de veintidós meses(34). En otro estudio realizado en pacientes con LNH-BG seobservó un período libre de enfermedad en el 77% delos pacientes, con una media de seguimiento de dieciséismeses (35).
El principalefecto secundario descrito en los pacientes tratados confludarabina ha sido la mielotoxicidad. Sin embargo, la toxicidad nohematológica parece ser rara, describiéndose enalgunos casos neurotoxicidad (15). Coincidiendo con lo descrito enla literatura, los efectos secundarios observados con mayorfrecuencia fueron neutropenia, trombocitopenia y anemia; en trescasos fue necesaria la administración de factoresestimulantes de colonias de granulocitos.
Aunque lafludarabina ha sido utilizada ampliamente en el tratamiento de lasLLC, se están realizando estudios que ponen de manifiesto sueficacia en el tratamiento de otros síndromeslinfoproliferativos como LNH-BG y la MW, así como en lossíndromes mielodisplásicos de mal pronóstico.Se precisan más estudios para determinar la relaciónentre regímenes de tratamiento, estadios de la enfermedad,respuesta al tratamiento con fludarabina y período libre deenfermedad. Además, si a esto añadimos la escasaaparición de efectos secundarios, la fludarabinapodría ser un fármaco prometedor para el tratamientode éstas y otras enfermedadeshematológicas.
BIBLIOGRAFIA
1. Ross SR,McTavish D, Faulds D. Fludarabine: a review of its pharmacologicalproperties and therapeutic potential in malignancy. Drug1993;45:737-59.
2. Danhauser L,Plunkett W, Keating M, Cabanillas F. 9-ß-arabinofuranosyl-2-fluoroadenina 5'-monophosfatepharmacokinetics in plasma and tumor cells of patients withrelapsed leukemia and lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol1986;18:145-52.
3. Danhauser L,Plunkett W, Liliemark J, Gandhi V, Lacoboni S, Keating M.Comparison between the plasma and intracellular pharmacology of1-ß-D-arabinofuranosylcytosine and 9-ß-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine 5'-monophosfate inpatients with relapsed leukemia. Leukemia 1987;1:638-43.
4. Gandhi V,Kemena A, Keating MJ. Cellular pharmacology of fludarabinetriphosphate in chronic lymphocytic leukemia cells duringfludarabine therapy. Leuk Lymphoma 1993;10:49-56.
5. Plunkett W,Begleiter A, Liliemark O, Reed JC. Why do drugs work in CLL? LeukLymphoma 1996;22 (Supl 2):1-11.
6. Tseng W-C,Derse D, Cheng Y-C, Brochman RW, Bennett LL Jr. In vitrobiological activity of 9-ß-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine and the biochemicalactions of its triphosphate on DNA polymerases ribonucleotidereductase from HeLa cells. Mol Pharmacol 1982;21:474-7.
7. Gandhi V,Huang P, Plunkett W. Fludarabine inhibits DNA replication: arationale for its use in the treatment of acute leukemias. LeukLymphoma 1994; 14 (Supl 2):3-9.
8. Yang S-W,Huang P, Plunkett W, Becker FF, Chan JY. Dual mode of inhibition ofpurified DNA ligase I from humans cells by 9-ß-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine triphosphate. J BiolChem 1992;267: 2345-9.
9. Gandhi V,Plunkett W. Modulation of arabinosylnucleoside metabolism byarabinosylnucleotides in human leukemia cells. Cancer Res1988;48:329-34.
10. RobertsonLE, Chubb S, Meyn RE, Story M, Ford M, Hitteelman WN, et al.Induction of apoptotic cell death in chronic lymphocytic leukemiaby 2-chloro-2'deoxyadenosine and 9-ß-D-arabinosyl-2-fluoroadenine. Blood1993;81:143-50.
11. Huang P,Plunkett W. Fludarabine and gemcitabine-induced apoptosis:incorporation of analogs into DNA is a critical event. CancerChemother Pharmacol 1995;36:181-8.
12. Kitada S,Andersen J, Hines J. Expresion of BCL-2 family genes and invitro sensitivity to fludarabine and 2-chloro-deoxy-adenosinein B-CLL: and ECOG Study (abstract). Blood 1995;15 Supl1:607.
13. Sandoval A,Consoli U, Plunkett W. Fludarabine- mediated inhibition ofnucleotide excision repair induces apoptosis in quiescent humanlymphocytes. Clin Cancer Res 1996;2:1731-41.
14. Van DenNeste E, Huang P, Plunkett W. Apoptosis induced in CLL cells byfludarabine and transcriptional inhibitors (abstract n.o932). Orlando: American Hematology Society Meeting, 6-10 diciembre;1996.
15. Adkins JC,Markham A, Peters DH. Fludarabine: an uptade of its pharmacologyand use the treatment of haematological malignacies. Drug1997;53:1005-37.
16. Whelan JS,Davis CL, Rule S, Ranson M, Smith OP, Metha AB, et al. Fludarabinephosphate for the treatment of low lymphoid malignancy. Br J Cancer1991;64:120-3.
17. Keating MJ,Kantarjian H, O'Brien S, Koller C, Talpaz M, Schachner J, et al.Fludarabine: A new agent with marked autoreductive activity inuntreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol1991;9:44-9.
18. Cheson BD,Bennet JM, Rai KR, Grever MR, Kaye NE, Schiffer CA, et al.Guidelines for clinical protocols for CCL: recommendations of theNational Cancer Institute sponsored working group. AMJ Hematol1988;29:152-63.
19. Oken M,Creech R, Tormey D. Toxicity and response criteria of the EasternCooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol1982;5:649-55.
20. DimopoulosMA, O'Brien S, Kantarjian H, Pierce S, Delasalle K, Barlogie B, etal. Fludarabine therapy in Waldenström's macroglubilinemia. AmJ Med 1993; 95:49-52.
21. CervantesF, Salgado C, Montserrat E, Rozman C. Fludarabine forprolymphocytic leukemia and risk of intersticial pneumonitis.Lancet 1990;336:1130.
22. Chesn BD.New chemotherapeutic agent for non-Hodgkin's lymphoma. HematolOncol Clin North Am 1991;5:1027-51.
23. KantarjianHM, Alexanian R, Koller CA, Kurzrock R, Keating MJ. Fludarabinetherapy in macroglobulinemic lymphoma. Blood1990;15:1928-31.
24.KantarjianHM, Schachner J, Keating MJ. Fludarabine therapy in hairy cellleukemia. Cancer 1991;1:1291-3.
25. Smith OP,Metha AB. Fludarabine monophosphate for prolymphocytic leukemia(letter). Lancet 1990; 29:820.
26. Herrero M,Cabrera JR, Briz M, Forés R, Díez JL, Regidor C, etal. Tratamiento con fludarabina en la leucemia linfocíticacrónica refractaria. Sangre 1995; 40:115-9.
27. Keating MT,Kantarjian H, Talpaz M. Fludarabine: a new agent with majoractivity against chronic lymphocytic leukemia. Blood1989;74:19-24.
28. HiddemannW, Rottmann R, Wormann B, Thiel A, Essinkd M, Ottensmeier C, et al.Treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia by fludarabine.Results of a clinical phase II study. Ann Hematol1991;63:1-4.
29. Keating MJ,O'Brien S, Kantarjian H, Plunkett W, Estey E, Koller C, et al.Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemiatreated with fludarabine as a single agent. Blood 1993;81:2878-84.
30. Leiby JA,Snider KM, Kraut EH, Metz EN, Malspeis L, Grever MR. Phase II trialof 9-ß-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine monophosphate innon-Hodgkin's lymphoma: prospective comparison of response withdeoxycytidine kinasa activity. Cancer Res 1987;47:2719-22.
31. Hochster H,Kim K, Green M. Fludarabine is highly active in refractory lowgrade lymphoma [abstract]. Am Soc Clin Oncol 1989;8:254.
32. Hochster H,Kim K, Green MD, Mann RB, Neiman RS, Oken MM, et al. Activity offludarabine in previously treated non-Hodgkin's low-grade lymphoma:results of and eastern cooperative oncology group study. J ClinOncol 1992;10:28-32.
33. Redman JR,Cabanillas F, Velasquez WS, McLaughlin P, Hagemeister FB, Swan F,et al. Phase II trial of fludarabine phosphate in lymphoma: Aneffective new agent in low-grade lymphoma. J Clin Oncol1992;10:790-4.
34. O'Brien S,Kantarjian H, Beran M, Smith T, Koller C, Estey E, et al. Resultsof fludarabine and prednisone therapy in 264 patients with CLL withmultivariate analysis-derived prognostic model for response totreatment. Blood 1993;82:1695-700.
35. Zinzani PL,Lauria F, Rondelli D, Benfenati D, Raspadori D, Bocchia M, et al.Fludarabine: An active agent in the treatment of previously-treatedand untreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol1993;4:575-8.
