Ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que reduce los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y el colesterol total. Se encuentra indicado en España para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar homocigótica, y sitosterolemia homocigótica1. Hasta la fecha no existe evidencia de su efecto sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular y es interesante que a pesar de no existir datos de eficacia clínica sea uno de los fármacos más prescritos, con unas ventas en Estados Unidos (EE.UU.) en 2007 de 5.000 millones de dólares2. En enero de 2008 se publicaron los resultados del ensayo clínico Ezetimibe and simvastatin in hypercholesterolaemia enhances atherosclerosis regresion (ENHANCE),3 donde se muestra que ezetimibe no ralentiza la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar, es decir, el fármaco no funciona todo lo bien que cabría esperar. Dicho ensayo ha ido acompañado de controversia, y aunque los resultados confirman el efecto de ezetimibe en la bajada del colesterol, las limitaciones del estudio dejan sin resolver cuestiones sobre la eficacia. En agosto de 2008 se publicó el estudio the Simvastatin-Ezetimibe and Aortic Stenosis (SEAS)4 que aportó más inquietud que tranquilidad. La combinación de ezetimibe más simvastatina no mostraba eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con estenosis aórtica y tras un seguimiento de 52,2 meses. En lo relativo a seguridad, su uso se asoció a un incremento de casos de cáncer (9,9% vs. 7,0% en el grupo placebo, p=0,03). Ello motivó que se evaluara su seguridad de forma más detallada, juntando estos datos con los de incidencia de cáncer de dos ensayos clínicos en curso5,6. La conclusión tras el análisis de los datos de seguridad de ezetimibe en más de 20.000 pacientes es que la mayor incidencia de casos de cáncer parece ser casual7.
Quizá estos hechos han motivado que en EE.UU. se haya producido una disminución de las ventas de un 23%8, al contrario de lo sucedido en nuestro entorno donde se ha incrementado el número de recetas o prescripciones de ezetimibe un 18,75%, y respecto al total de especialidades un 27,7%, entre los años 2007 y 2008 (tabla 1). Del total de fármacos hipolipemiantes la proporción de ezetimibe se ha elevado de un 4,6% en 2004 a un 11,1% en 2008 (tabla 2).
Evolución del consumo anual, y distribución porcentual del grupo de fármacos hipolipemiantes
| Proporción del total anual de recetas de hipolipemiantes¿ (%) | |||||
| 2004 | 2005 | 2006 | 2007 | 2008 | |
| Estatinas | 78,3 | 76 | 71,7 | 74,9 | 72,2 |
| Fibratos | 15 | 12,6 | 11,6 | 8,9 | 8,6 |
| Ezetimibe | 4,6 | 7,8 | 9,2 | 8,7 | 11,1 |
| Resinas Intercambio | 1,9 | 1,3 | 1,3 | 1,1 | 1,6 |
| Triglicéridos ϖ-3 | 0,0 | 2,1 | 5,9 | 6,3 | 6,3 |
Subgrupo terapéutico OMS, C10 (Hipolipemiantes: atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, ezetimibe, triglicéridos omega‐3, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozilo, colestiramina, colestipol). Datos de prescripción de la Gerencia de Atención Especializada del Hospital General de Ciudad Real obtenidos del Sistema de Gestión del Consumo Farmacéutico Digitalis® SESCAM.
Estos resultados, recuerdan a lo sucedido con doxazosina tras la publicación del ensayo ALLHAT9, que provocó la caída de las ventas en EE.UU. mientras que no afectó al numero de prescripciones en España, que incluso continuaron aumentando10. Una posible explicación es que el médico recibe la información terapéutica principalmente a través de la industria farmacéutica, esta influencia se ha utilizado para explicar la diferencia en el perfil de prescripción de fármacos hipolipemiantes observado entre EE.UU. y Canadá2.
Ezetimibe ha sido una molécula controvertida desde su descubrimiento, y en el momento de su lanzamiento se desconocía su mecanismo de acción. Actualmente, se sabe que ezetimibe involucra a un transportador de colesterol de forma directa, la proteína NPC1L111. Esta proteína se encuentra expresada mayoritariamente en hígado e intestino, aunque también en otros tejidos como músculo, ovarios, pulmón, corazón11. Ezetimibe es absorbido de forma sistémica, con un 11% excretado en orina, por ello, la molécula es libre para ejercer su acción en hígado, intestino y cualquier otro lugar donde se encuentre expresada la proteína. Se puede especular que produce una disminución del colesterol, aunque este beneficio pueda ser contrarestado por otros efectos no controlados, resultando el efecto con un balance neutro. Algo cierto es que aún quedan algunas cuestiones por resolver, y desafortunadamente, tendremos que esperar a la finalización del los ensayos clínicos SHARP y IMPROVE-IT5,6, actualmente en marcha, para despejar las dudas sobre la eficacia en términos de morbilidad, mortalidad y seguridad a largo plazo. Ante esta situación de incertidumbre lo más razonable es ser prudentes a la hora de iniciar un nuevo tratamiento.
