INTRODUCCION

Indinavir (IDV)es un fármaco antirretroviral inhibidor de la proteasa (IP)utilizado en el tratamiento del virus de la inmunodeficienciahumana adquirida (VIH) en terapia combinada con otros agentesantirretrovirales. La dosis habitual es de 800 mg cada ocho horaspor vía oral. A nivel farmacocinético presenta unabuena absorción oral (65%) y una unión aproteínas plasmáticas de un 60%. Su vida media es de1,5-5 horas (1).

Presenta unextenso metabolismo hepático (2). Estudios «invitro» sugieren que el principal isoenzima del citocromo P450implicado en el metabolismo de los IP es el CYP 3A4; las isoformasCYP 2C9 y CYP 2D6 también contribuyen aunque en menorcuantía (3).

Fenitoína(FNT) es una anticonvulsivante estructuralmente relacionado con losbarbitúricos utilizado en el tratamiento de las crisisgeneralizadas tónico-clónicas y de las crisiscomplejas parciales (4). Las dosis deben ser individualizadas paraalcanzar el máximo beneficio, siendo la más habitual100 mg cada ocho horas por vía oral. Presenta unacinética no lineal y un metabolismo saturable, por lo quepequeños aumentos en la dosis pueden producir aumentossustanciales en las concentraciones plasmáticas. Subiodisponibilidad tras administración oral varíaentre un 85-95%. Tiene un alto porcentaje de unión aproteínas plasmáticas (90%) (5). Se metaboliza anivel hepático (> 95%), por el citocromo P450 isoformasCYP 3A4 y CYP 2C9 (6). En esta comunicación se describe uncaso clínico de posible interacción metabólicaentre el IDV y la FNT.

CASOCLINICO

Pacientevarón de cuarenta y ocho años de edad VIH+, desdemarzo de 1997 tratado con lamivudina 150 mg/12 h, zidovudina 250mg/12 h e indinavir 800 mg/ 8 h. Ingresa en el servicio deinfecciosos del Hospital Gómez Ulla en marzo de 1999 por uncuadro febril, con escalofríos intensos, cefaleas ytrastornos de la marcha de tipo atáxico. Fue diagnosticadode meningitis tuberculosa que le produjo un cuadro de crisisconvulsivas durante su ingreso. Como tratamiento antituberculoso sele pauta isoniazida, rifampicina y pirazinamida (300 + 720 + 1.800mg/día) y al mismo tiempo se le retira el IDV para evitarposibles interacciones farmacológicas. Se le administra FNTpara controlar las crisis convulsivas --dosis de choque: 500 mgi.v., seguido de 300 mg/24 h vía oral (v.o.) durante cincodías; dos semanas con 400 mg/24 h v.o. y como dosis demantenimiento 350 mg/24 h v.o.--. Se monitorizan los niveles deFNT, encontrándose unas concentraciones de 7,68 µg/mlel 22 de marzo de 1999 y de 5,87 µg/ml el 26 de marzo de 1999(recibiendo una dosis de 300 mg/24 h v.o.). El 6 de abril de 1999la concentración es de 17,89 µg/ml tomando 400 mg v.o.El 15 de abril de 1999 la concentración es de 11,20µg/ml con una dosis de 350 mg de FNT v.o. (Fig. 1).

Figura 1.--Modelo cinético de fenitoínaelucidado para el paciente a partir de los datos de concentracionesséricas de marzo-abril de 1999.

En mayo de 1999se modifica el tratamiento antituberculoso a isoniazida yrifampicina (300 + 600 mg/día).

En marzo de 2000se suspende la terapia antituberculosa y se reintroduce IDV en eltratamiento antirretroviral. Dos meses después, al realizaruna revisión rutinaria presenta una concentración deFNT sérica de 30,32 µg/ ml, por lo que se le retiraeste medicamento. Al cabo de dos días se le vuelve adeterminar obteniéndose un valor de 17,9 y 0,2 µg/mlal cabo de una semana.

COMENTARIO

Laconcentración de FNT de mayo de 2000 (30,32 µg/ ml) esincoherente por alta con la cinética de este fármacoelucidada para el paciente en 1999; es claro que se ha producidouna inhibición en su metabolismo.

Analizando lamedicación del paciente encontramos que estuvo tomandoisoniazida y rifampicina durante un año al mismo tiempo quela FNT. Isoniazida es un inhibidor enzimático y rifampicinaun inductor; sus efectos sobre el metabolismo de FNT probablementeestarían contrarrestados (4). En marzo-abril de 1999 elpaciente ya recibe ambos medicamentos y no se aprecia unainfluencia significativa sobre las concentraciones deFNT.

Todo nos hacepensar que el IDV sea el principal responsable de lainhibición del metabolismo de FNT, puesto que a los dosmeses de reintroducir el IDV en el tratamiento fue cuando lasconcentraciones de FNT experimentaron un gran aumento. Por tantohicimos una búsqueda bibliográfica sobre lasinteracciones metabólicas de FNT e IDV, sin encontrarningún caso clínico descrito, aunque sí sedocumenta la posibilidad teórica (3).

Ambos semetabolizan por el citocromo P450 isoforma CYP 3A4, siendo la FNTun inductor metabólico, mientras que el IDV produceinhibición metabólica. La administraciónconcomitante de ambos fármacos puede originar unadisminución en el metabolismo de uno y/o de ambos debido ala competición por el enzima (7).

Tras lasuspensión de la FNT del tratamiento sus concentracionesséricas cayeron rápidamente (Fig. 2) a pesar de mantenerse el tratamiento conIDV. Este hecho puede explicarse por la cinética no linealde FNT que determina que el efecto inhibidor sea más potentea concentraciones elevadas, próximas al punto desaturación de la actividad enzimática, que aconcentraciones menores.

Figura 2.--Variación en la concentraciónsérica de fenitoína a lo largo del tiempo tras susupresión con fecha 24 de mayo de 2000.