Los pacientes que necesitan un servicio de atención farmacéutica de precisión se caracterizan por recibir fármacos con un estrecho margen terapéutico, presentar diferencias individuales en farmacocinética o una farmacocinética no lineal, además del riesgo de reacciones adversas graves y diferencias genéticas que pueden afectar a la eficacia o a la seguridad en el uso de los fármacos (fig. 1). También hay que tener en cuenta que la polimedicación aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas y que la farmacocinética de los fármacos suele cambiar de manera significativa en los pacientes en situación crítica, en las mujeres embarazadas, en los niños y en los pacientes con insuficiencia hepática y renal4–7. A continuación enumeramos los pacientes que mayoritariamente necesitan servicios de atención farmacéutica de precisión.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los servicios de atención farmacéutica de precisión. FG: Farmacogenómica; FCp: Farmacocinética poblacional; MTF: Monitorización terapéutica de fármacos; PNT: Procedimientos normalizados de trabajo.

(0,35MB).

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos o de médula ósea/células madre: necesitan tomar de forma crónica fármacos inmunosupresores de estrecho margen terapéutico. La mayoría de los inmunosupresores son sustratos de enzimas hepáticos metabolizadores de fármacos y/o transportadores hepáticos, que además, inhiben las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos o los transportadores hepáticos y son propensos a interacciones farmacológicas8.

Pacientes con infecciones graves, incluidos aquellos en las unidades de cuidados intensivos (UCI), pacientes con sepsis o con infecciones bacterianas multirresistentes: situación clínica que comporta un continuo cambio de los parámetros de FC/FD de ciertos medicamentos en estos pacientes y obliga a determinar la dosis y la frecuencia del fármaco de acuerdo a esos datos9.

Pacientes en tratamiento crónico con psicofármacos: puede causar múltiples reacciones adversas e interacciones. La eficacia de dichos fármacos varía mucho entre los individuos cuyo cumplimiento terapéutico es dificultoso10.

Pacientes en tratamiento con fármacos antineoplásicos: los cuáles pueden causar reacciones adversas graves, riesgo de interacciones con otros fármacos y elevados costes asociados de tratamiento11.

Pacientes que reciben tratamiento con varios fármacos: lo que puede afectar de manera significativa la eficacia de los medicamentos y aumentar las interacciones y/o reacciones adversas12.

Personas mayores, niños, mujeres embarazadas y pacientes con función hepática y renal anormal: que pueden presentar cambios en la farmacocinética y requieran un ajuste de la dosis del medicamento, favoreciendo la respuesta terapéutica y/o evitando la aparición de reacciones adversas.

La atención farmacéutica en general se refiere principalmente a la gestión de la farmacoterapia (GFT) a través de la entrevista con el paciente y la recopilación de la información, como datos demográficos y farmacogenéticos, medicación activa, alergias, reacciones adversas a medicamentos, antecedentes personales y familiares y una lista de los problemas del paciente. También incluye la evaluación de problemas relacionados con la medicación de los pacientes (efectos adversos, dosis inadecuadas, uso incorrecto, medicación duplicada, ineficacia de la medicación, medicación innecesaria, necesidad de medicación adicional y adherencia a la medicación) y aplicar un enfoque farmacéutico basado en evidencias para resolver problemas relacionados con la medicación; ya sea por parte de los farmacéuticos solos o en colaboración con los médicos/enfermeros mediante estrategias de información, reorganización y simplificación de la medicación13. La atención farmacéutica en general ayuda a resolver los problemas relacionados con los medicamentos en la mayoría de los pacientes, para otros, es necesario proporcionar un servicio de atención farmacéutica más individualizado y preciso.

A diferencia del servicio de atención farmacéutica general, en una prestación de servicio de precisión los farmacéuticos elaboran una lista de medicamentos para prestar un servicio personalizado y preciso y establecen un consenso con los médicos para crear normas de implementación específicas, basadas en la farmacia de precisión. En concreto, se prestarán algunos servicios personalizados relacionados con la medicación, como la MTF o la FG, y el médico emitirá órdenes médicas o recetas basadas en los resultados obtenidos. La identificación de los pacientes que necesitan un servicio de atención farmacéutica de precisión requiere un proceso activo y/o pasivo por parte de los farmacéuticos.

La identificación activa la llevan a cabo farmacéuticos clínicos especializados que identifican a los pacientes diana a través de los servicios de farmacia clínica o de atención farmacéutica, detectan los riesgos de medicación múltiple con la ayuda del Sistema de Información Hospitalaria (SIH) e incluyen a los pacientes con insuficiencia hepática y renal o en situación crítica, que necesitan apoyo técnico para el ajuste de dosis.

La identificación pasiva tiene lugar a través de las solicitudes de consulta (interconsultas) de atención farmacéutica de precisión por parte de los médicos para resolver casos difíciles, pacientes con reacciones adversas y resultados terapéuticos deficientes del tratamiento.

La MTF debe centrarse en establecer un plan terapéutico personalizado que cumpla los principios básicos del tratamiento en términos de eficacia, eficiencia y seguridad. La FG se basa principalmente en la aplicación de las normas de pruebas clínicas establecidas en las directrices técnicas para la detección genética de enzimas metabolizadoras de fármacos y de las dianas de acción farmacológica (ensayo) y en las Directrices técnicas para el tratamiento individualizado de tumores (ensayo) emitidas por la Comisión Nacional de Salud de China (http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3593/201507/fca7d0216fed429cac797cdafa2ba466.shtml).

Es requisito previo establecer normas de control de calidad, incluidos los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), control de calidad interno y entre laboratorios, certificación de cualificaciones, formación del personal, diseño y entorno del laboratorio, y reparación y mantenimiento de instrumentos y equipos.

Así como establecer un protocolo de práctica clínica multidisciplinario en el que participen los distintos profesionales del equipo asistencial, medicina, farmacia, enfermería y sistemas de información, donde se incluya la orden o prescripción del médico, el cobro de los servicios, la recogida y aceptación de muestras y la elaboración de informes.

Elaborar directrices especiales para el hospital, incluidos el tiempo para que los distintos fármacos alcancen una concentración sanguínea estable, hora de extracción de sangre, tubos de extracción de sangre, almacenamiento y transporte de muestras, la orden o prescripción y el cobro de los servicios.

Aceptar las muestras e informar a tiempo de los resultados de las pruebas.

Para interpretar los resultados de las pruebas se utilizan PNT y diagramas de flujo. En primer lugar, deben excluirse factores como un método y/o tiempo de muestreo inadecuados, un almacenamiento y transporte inadecuados de las muestras y unos resultados incorrectos en las pruebas analíticas. La interpretación debe tener en cuenta factores como la enfermedad del paciente, la eficacia y las reacciones adversas del fármaco, la fisiopatología, el uso y la adherencia a los medicamentos y la genética del individuo. Se realizan análisis y una evaluación exhaustiva sobre las causas y el impacto de los resultados de las pruebas en los efectos y la seguridad del tratamiento farmacológico.

Los farmacéuticos deberían aportar recomendaciones de medicación personalizada y precisa de acuerdo con los resultados de las pruebas y de enfoques basados en las evidencias farmacológicas, la farmacoterapéutica, FC/FD, la farmacología cuantitativa, la farmacocinética poblacional y el aprendizaje automático con big data. Debe tenerse en cuenta que las pruebas de FG son diferentes de las de MTF y que los pacientes solo necesitan hacérselas una vez en la vida. Por lo tanto, al elaborar recomendaciones basadas en los resultados farmacogenéticos es necesario tener en cuenta la FG y los resultados de la revisión de las bases de datos, combinados con factores no genéticos tales como la edad, el sexo, el peso, las interacciones farmacológicas y las enfermedades del paciente14. El informe de la prueba genética debe proteger de forma estricta la privacidad del paciente.

Las recomendaciones deben incluir, entre otras:

Recomendaciones de medicación: los farmacéuticos realizan recomendaciones de medicación e informan al paciente de la dosis recomendada según la mejor evidencia disponible, así como de la finalidad de la monitorización y el análisis de los resultados.

Recomendaciones para la autoadministración por parte de los pacientes: los farmacéuticos ofrecen a los pacientes recomendaciones sobre la forma y/o método de administración de cada medicamento considerando lo mejor para obtener una buena adherencia al tratamiento, y planteando un seguimiento mediante la monitorización de la eficacia y las reacciones adversas, así como consejos sobre la dieta diaria.

Deben realizarse planes personalizados de monitorización y seguimiento de los pacientes, que incluyan la evaluación y el ajuste del plan farmacoterapéutico, incidiendo en el efecto y las reacciones adversas de los medicamentos. Si es necesario, deben proporcionarse servicios de atención farmacéutica de precisión en visitas consecutivas.

Si los resultados de la MTF muestran ineficacia del tratamiento y/o riesgo de reacciones adversas, se debe realizar un seguimiento más estrecho del tratamiento para garantizar que se siguen las recomendaciones dictadas, hasta que los resultados de la MTF muestren que se ha logrado un estándar de tratamiento eficaz y seguro.

Si los resultados de la MTF muestran que la ineficacia del tratamiento y el riesgo de reacciones adversas está dentro del intervalo establecido, también se debe realizar un seguimiento para garantizar que se siguen las recomendaciones. En caso necesario, también se puede utilizar marcadores genéticos para asesorar en la medicación que se incluye enel plan terapéutico. Los farmacéuticos deben mantenerse en comunicación con los pacientes para informarles sobre la toma de la medicación y continuar con el seguimiento.

La MTF es una técnica de apoyo que tiene como objetivo ofrecer un tratamiento farmacológico individualizado, con un plan de administración personalizado y diseñado a partir de los valores de exposición a fármacos, marcadores farmacológicos o indicadores farmacodinámicos, aplicación de modelos de farmacología cuantitativa y farmacocinética poblacional, y tomando como referencia el margen terapéutico del fármaco15,16.

Las condiciones básicas para un servicio de atención farmacéutica de precisión a través de la MTF incluyen una tecnología de análisis adecuada, implicación de farmacéuticos clínicos y pacientes que cumplan las indicaciones de seguimiento y planes de tratamiento farmacológico personalizado y preciso[17].

Las técnicas analíticas para determinar la concentración de fármaco en muestras biológicas (nivel de fármaco en sangre, en orina, y en otros fluidos tisulares u homogeneizados) incluyen principalmente el análisis espectral, el análisis cromatográfico, la cromatografía líquida-espectrometría de masas y la tecnología de detección inmunológica. En función de la especificidad de los fármacos, se recomiendan la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) y la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). La cromatografía-espectrometría de masas se utiliza cada vez más en las instituciones médicas chinas para realizar la MTF.

Actualmente, los fármacos candidatos a MTF son: ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, ácido micofenólico, carbamacepina, fenitoína, ácido valproico, levetiracetam, metotrexato, vancomicina, teicoplanina, voriconazol y sus metabolitos, itraconazol y sus metabolitos, posaconazol, amikacina, meropenem, imipenem, tigeciclina, linezolid, imatinib y sus metabolitos, dasatinib y nilotinib.

Además de llevar a cabo la monitorización terapéutica de fármacos de molécula pequeña, en los últimos años se intenta monitorizar agentes cuya diana son macromoléculas y también los agentes biosimilares18.

La FG consiste en explorar la influencia de las variaciones genéticas en la seguridad y eficacia de los fármacos desde la perspectiva del genoma. La FG ayuda a explicar mejor las diferencias individuales en la eficacia de los fármacos y las reacciones adversas19, lo que aporta las siguientes ventajas en términos de terapia farmacológica:

Selección de fármacos antes del tratamiento para evitar tratamientos ineficaces y ahorrar tiempo al paciente.

Predicción de la dosis inicial de cada paciente para ayudar a determinar rápidamente la eficacia del fármaco y aliviar los síntomas.

Se evitan reacciones adversas graves producidas por los medicamentos, como por ejemplo, la detección de genes relacionados con reacciones cutáneas graves adversas debidas al alopurinol y/o a la carbamacepina, para reducir el riesgo de aparición de dichas reacciones y mejorar la seguridad del paciente en el uso de dicha medicación20.

Se amplía la base científica para el desarrollo y evaluación posterior a la comercialización de nuevos fármacos mediante ensayos clínicos basados en la FG21.

Los métodos más utilizados para detectar mutaciones genéticas relacionadas con fármacos incluyen la PCR cuantitativa por fluorescencia, la hibridación in situ, el chip genético y la secuenciación directa. También se utilizan algunos métodos populares de secuenciación de segunda y tercera generación en las pruebas genéticas de fármacos, especialmente en los tratamientos dirigidos a tumores22.

Entre los medicamentos en los que se utilizan pruebas de FG figuran principalmente la warfarina, el clopidogrel, la aspirina, el metotrexato, el alopurinol, el tacrolimus, los glucocorticoides, la azatioprina, el paclitaxel, los antidepresivos, el voriconazol, los inhibidores de la bomba de protones, el tamoxifeno, la ciclofosfamida y el ácido fólico23.

En la investigación médica actual, los datos de la vida real procedentes de la clínica son una fuente importante de big data. Comparada con los ensayos clínicos, la investigación de la vida real está más cerca de la práctica clínica. Los datos de MTF y FG se utilizan para el análisis de la información del paciente incluida en el sistema de información hospitalaria, y con ello se puede construir un modelo de medicación personalizado mediante algoritmos de inteligencia artificial (IA), como el aprendizaje automático. Por ejemplo, el modelo de predicción de dosis de vancomicina se ha construido con el apoyo del algoritmo de aprendizaje automático XGBoost para resolver el problema de que la demanda de dosis varíe mucho entre individuos y optimizar las pautas posológicas de la vancomicina24. El modelo de predicción de la dosis de mantenimiento de warfarina, basado en el algoritmo de aprendizaje automático LightGBM, puede ayudar a resolver el problema de falta de algunos valores en el conjunto de datos y recomendar una pauta posológica precisa en caso de estrecho margen terapéutico, aumentando así la probabilidad de éxito del tratamiento25. Además, cada vez se utilizan más los algoritmos de aprendizaje profundo para procesar datos clínicos de alta dimensión, complejos e interactivos. Por ejemplo, el uso del algoritmo de aprendizaje profundo TabNet ayuda a establecer el modelo de predicción de dosis del lapatinib y a profundizar en las variables relevantes que afectan a la dosis del fármaco, a establecer un modelo de medicación personalizado conciso y preciso, y a recomendar la dosis precisa para la práctica clínica26. La creación de un modelo de medicación personalizada para tacrolimus, mediante el algoritmo de aprendizaje profundo TabNet, puede resolver eficazmente los problemas derivados del estrecho margen terapéutico de tacrolimus y las diferencias individuales, además de mejorar la precisión de la predicción de la dosis en los pacientes con trasplante renal27. Los modelos de predicción de las dosis basados en el aprendizaje automático y la tecnología de aprendizaje demuestran un buen acercamiento en cuanto a predicción y robustez de la propuesta. Con el aumento del tamaño de la muestra de datos de entrada, el modelo de predicción se irá optimizando continuamente para lograr un mejor rendimiento y viabilidad a la hora de apoyar la toma de decisiones clínicas y en los servicios de atención farmacéutica de precisión.

Se puede proporcionar un servicio de atención farmacéutica más elaborado mediante la vigilancia posterior a la comercialización de un fármaco y los estudios ampliados de su uso en el mundo real. Por ejemplo, la investigación clínica de vigilancia posterior a la comercialización de enalapril más ácido fólico mostró que la tasa de progresión de la insuficencia renal crónica (IRC) y del deterioro de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes tratados con enalapril más ácido fólico eran inferiores a las de los pacientes tratados solo con enalapril. Enalapril más ácido fólico puede reducir el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con IRC en un 56%, el riesgo de deterioro de la TFGe en un 44% y el nivel sérico de homocisteína en un 21% en comparación con el valor basal. El estudio demostró que enalapril más ácido fólico tiene un mayor efecto protector sobre el riñón y presenta mayor seguridad y menor coste. Al mismo tiempo, este estudio también proporcionó una base con evidencia para el manejo mediante un servicio de atención farmacéutica de precisión en pacientes con IRC y homocisteinemia sérica28.

Los pacientes con enfermedades crónicas, especialmente aquellos de edad avanzada, suelen padecer diversas enfermedades y necesitan múltiples tratamientos farmacológicos, lo que puede dar lugar a interacciones farmacológicas y acontecimientos adversos. Por ello, se está creando un modelo de evaluación de riesgos y alerta precoz en personas mayores polimedicadas mediante tecnologías de la información. El modelo ayudará a identificar dichos riesgos y ofrecer servicios de atención farmacéutica de precisión a pacientes ancianos.

Además de los medicamentos con prescripción médica, en la evaluación y manejo de polifarmacia también deberían tenerse en cuenta los medicamentos de venta libre, las medicinas tradicionales, hierbas medicinales y otros productos para la salud que tomen los pacientes de forma simultánea29.

Los medicamentos de alto riesgo son aquellos que debido a su estrecho margen terapéutico pueden provocar reacciones adversas graves si se utilizan de forma inadecuada. Con el fin de mejorar la seguridad de la medicación, se está explorando en el hospital la monitorización y gestión de medicamentos de alto riesgo mediante los sistemas de información hospitalaria. Entre ellos cabe mencionar el manejo de la glucemia y el dolor, así como el manejo de algunos fármacos como los anticoagulantes, los antimicrobianos y los fármacos antitumorales. Los grupos de pacientes con medicamentos de alto riesgo identificados por el sistema de información reciben un servicio de atención farmacéutica de precisión. Por ejemplo, en el caso de pautas antitumorales dirigidas, se examina la idoneidad del fármaco mediante pruebas farmacogenéticas para determinar la dosis idónea para cada paciente y se predicen y controlan las posibles reacciones adversas. En el caso de fármacos con estrecho margen terapéutico, se puede utilizar la tecnología MTF para realizar el ajuste de la dosis, lo que ayuda a identificar el riesgo de reacciones adversas y la adherencia.

La Sociedad China de Farmacia (CNPHARS) inició la redacción del consenso de farmacéuticos expertos sobre la monitorización de medicamentos biosimilares antineoplásicos (2020)30, lo que supone un progreso para los farmacéuticos clínicos chinos en la prestación de servicios de atención farmacéutica de precisión basados en la MTF. En un futuro cercano, se seguirán explorando los tratamientos dirigidos antineoplásicos, mediante el uso de secuenciación de alto rendimiento y la farmacia de precisión aplicada a biofármacos y biosimilares.

Para promover el servicio de atención farmacéutica de precisión, se ha iniciado un número creciente de estudios liderados por farmacéuticos clínicos con el apoyo de big data y MTF y la aplicación de tecnologías de inteligencia artificial, como el aprendizaje automático, y modelos de farmacología cuantitativa y farmacocinética poblacional31, desde la selección del fármaco, pasando por recomendaciones sobre la dosis inicial, hasta el ajuste de la dosis durante el tratamiento, se pueden utilizar distintas técnicas y métodos avanzados para prestar a los pacientes un apoyo farmacéutico científico y fiable.

Elegir los fármacos adecuados para los pacientes, en función de su genética y ofrecer recomendaciones sobre las pautas posológicas son la base de la atención farmacéutica de precisión32; sin embargo, la genética relacionada con los fármacos no puede reflejar plenamente las diferencias individuales en la eficacia y las reacciones adversas, por lo que es necesario integrar la FG con la proteómica, la transcriptómica y la metabolómica. Además, big data puede ayudar a integrar la información fisiológica y patológica de pacientes, la información genética, la información medioambiental y sobre hábitos de vida y utilizar la bioinformática para identificar diferencias individuales, para establecer una base de datos clínica del paciente y crear un mecanismo de retroalimentación que guíe la medicina de precisión.