Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones idiosincrásicas graves, frecuentemente desencadenadas por medicamentos.

Se manifiestan con malestar general y fiebre, seguido de una rápida aparición de máculas eritematosas o purpúricas y placas que pueden ser dolorosas. Se distribuyen inicialmente en cara, tronco y posteriormente alcanzan las extremidades. Las lesiones progresan a necrosis y desprendimiento de la epidermis que genera ampollas flácidas y signo de Nikolsky, con pérdida de amplias zonas epidérmicas que dejan erosiones exudativas. Las mucosas se ven afectadas en el 92 a 100% de los pacientes, normalmente en 2 o más localizaciones (ocular, oral y genital)1. Son comunes las anomalías hematológicas, como anemia o linfocitopenia. La neutropenia se observa aproximadamente en un tercio de los pacientes y se asocia con mal pronóstico. La eosinofilia es inusual en la NET, aunque sí tiene una fuerte relación con la ingesta de fármacos2.

El SSJ y la NET se distinguen principalmente por la gravedad y el porcentaje de superficie corporal afectado. El SSJ es una presentación menos grave y afecta a menos del 10% de la superficie corporal. Se considera NET cuando afecta a más del 30% de la superficie corporal1.

Los fármacos que comúnmente pueden desencadenar este síndrome pertenecen a los siguientes grupos terapéuticos: sulfonamidas, penicilinas, cefalosporinas, anticonvulsivantes y salicilatos. Las reacciones adversas que afectan a piel y tejido subcutáneo son poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000), para carbamazepina, cilostazol y omeprazol respectivamente, según ficha técnica3–5.

Mujer de 78 años, sin alergias conocidas y dislipidemia sin tratamiento. Ceguera por queratinización corneal desde hace 2 años. Cuatro meses previos a su ingreso, inicia tratamiento con carbamazepina 100mg al día, por temblor de reposo y piernas inquietas, y sulpirida 50mg cada 24h. Aproximadamente 2 meses después comienza con lesiones urticariformes muy pruriginosas en tronco, cara y extremidades. Acude a urgencias de un hospital comarcal donde le prescriben cetirizina 10mg cada 12h, hidroxizina 25mg cada 8h, deflazacort 30mg/día y omeprazol 20mg/día. La reacción dermatológica no fue relacionada con el tratamiento farmacológico ni la ingesta de alimentos. Transcurridas 2 semanas se añade al tratamiento cilostazol 100 mg día por razones desconocidas. Quince días después su médico de cabecera sustituye deflazacort por metilprednisolona 80mg/día debido al empeoramiento del cuadro, continuando con el tratamiento previo. Tres días después ingresa en un hospital comarcal con diagnóstico de SSJ/NET de 72h de evolución. Presentaba cuadro febril (39 ˚C) y descamativo, epidermólisis parcheada en el 60% de la superficie cutánea y lesión urticariforme en el 90%, con signo de Nikolsky positivo. Los datos clínicos y analíticos: presión arterial 120/64mmHg, frecuencia cardiaca 111 lat./min, saturación de oxígeno 97%, diuresis de 300ml/día desde hacía 2-3 días; leucopenia (3.300 cél./mm3), neutrófilos (2.200 cél./mm3) y eosinófilos del 2,3%. Se suspende su medicación habitual y 10h después se decide traslado al hospital de referencia. La paciente se mantuvo febril, con mejoría de la diuresis (80±30ml/h), leucopenia (2.800 cél./mm3) (normal 4.000-11.000), neutrófilos (1.830 cél./mm3) (normal 1800- 7500), linfocitopenia (400 cél./mm3) (normal 1.000-4.000) y eosinófilos del 2,5%. En un cultivo de exudado de herida se encontró flora polimicrobiana, compuesta por distintas especies de Enterobacterias, Acinetobacter y Staphylococcus aureus. Tras una semana de ingreso hospitalario falleció por parada cardiorrespiratoria secundaria a shock séptico y NET.

Aunque no podemos descartar otras causas, en esta paciente parece posible una interacción de metabolismo entre carbamazepina, cilostazol y omeprazol. El SSJ/NET aparece descrito en ficha técnica de carbamazepina y cilostazol, pero no en la de omeprazol.

El metabolismo de cilostazol se produce, en mayor medida, por el CYP3A4 y de forma secundaria, por el CYP2C19. Si se metaboliza por la vía principal, se genera el metabolito OPC-13015 del cilostazol, que es de 4 a 7 veces más activo que la molécula original, con mayor área bajo la curva (AUC) y concentración máxima.

El omeprazol se metaboliza por el CYP2C19 y actúa como autoinhibidor de esta enzima, incrementando así el metabolismo de cilostazol por su ruta mayoritaria6. Además, la carbamazepina es sustrato e inductor del CYP3A43, por lo que intensificaría el metabolismo de cilostazol por esta vía. Estas interacciones podrían aumentar la exposición de la paciente al metabolito OPC-13015 y explicarían esta reacción adversa.

Por otro lado, al revisar la literatura médica encontramos un caso publicado que sugiere que omeprazol aumenta la vida media y el AUC de carbamazepina disminuyendo su aclaramiento, aunque el mecanismo de esta interacción no queda especificado7, por lo que no se puede descartar que la carbamazepina fuera el único desencadenante.

Al aplicar el algoritmo de Karch Lasagna modificado para los 3 fármacos, la relación de causalidad fue catalogada como posible en los 3 casos tratados individualmente.

Se notifico la reacción adversa al centro regional de farmacovigilancia y se realizó una consulta a la base de datos nacional FEDRA sobre la existencia de casos parecidos notificados previamente. No aparecía registrado ningún caso con estos 3 fármacos, pero sí se notificó un caso de SSJ por administración concomitante de omeprazol y carbamazepina, donde la causalidad fue atribuida exclusivamente a esta última.

Ante la aparición de reacciones cutáneas leves se debe revisar el tratamiento completo para descartar el efecto adverso medicamentoso y buscar alternativas terapéuticas, ya que nos podríamos encontrar ante los signos tempranos de una reacción dermatológica grave. Además, es primordial el seguimiento de los fármacos de reciente comercialización, como cilostazol, comercializado en octubre de 2008, durante la práctica clínica habitual. Es igualmente importante la conciliación y revisión de los tratamientos, sobre todo de pacientes polimedicados, mediante la coordinación entre los profesionales sanitarios de los distintos niveles asistenciales y la implementación de la historia clínica electrónica.