REVISIONES

TRASTUZUMAB EN EL CANCER DE MAMA METASTASICO HER2+

TRASTUZUMAB IN HER2+ METASTATIC BREAST CANCER

Pérez López, S.,Licenciada en Farmacia,Residente II;

Muros de Fuentes, B.,Licenciada en Farmacia,Farmacéutica Adjunta; 

Fernández-Ovies, J. M.,Licenciado en Farmacia,Farmacéutico Adjunto;

Blanco Bermejo, C.,Licenciada en Farmacia,Residente II; 

Mora Santiago, R.,Licenciada en Farmacia, ResidenteIII; 

Tutau Gómez, F.,Licenciado en Farmacia, ResidenteIII.

Servicio de Farmacia. Hospital Clínico Universitario Virgende la Victoria. Málaga.

Correspondencia:  

Sandra Pérez López. 

Hospital Clínico Universitario Virgen de laVictoria. 

Campus Teatinos, s/n. 

29010 Málaga. 

E-mail: humfarmaspl@hvv.sas.cica.es

Fecha derecepción: 16-11-99

Palabrasclave:

Anticuerpomonoclonal. Trastuzumab. HER2/neu. Cáncer de mamametastásico.

Resumen:

Trastuzumabes un nuevo anticuerpo monoclonal utilizado en el cáncer demama metastásico que sobreexprese el receptor HER2. Lasobreexpresión de dicho receptor está presente entreel 20-30% de los tumores de mama y es un signo de malpronóstico. Este tipo de tumores presenta comocaracterísticas comunes mayor velocidad de crecimiento,aumento de la capacidad invasiva e incremento del número derecaídas tras los tratamientos convencionales. Trastuzumabha demostrado su eficacia en los ensayos clínicos para lostumores HER2+ administrado tanto en monoterapia como en terapiacombinada. Dada la baja toxicidad del fármaco, se puedeadministrar en hospital de día. Los pacientes reciben dosissemanales hasta remisión de la enfermedad.

Keywords:

Monoclonalantibody. Trastuzumab. HER2/neu. Metastatic breastcancer.

Summary:

Trastuzumabis a new monoclonal antibody used in metastatic breast cancer withoverexpression

of HER2receptors. HER2 receptor overexpression is present in 20-30% ofbreast tumors and is a sign of poor prognosis. More rapid growthrate, increased invasiveness, and more recurrences afterconventional treatment characterize these tumors. Trastuzumab hasdemonstrated its effectiveness in clinical trials of HER2+ tumorsas monotherapy or in combined therapy. The low toxicity of the drugallows its administration in day clinics. Patients receive weeklydoses until disease remission occurs.

FarmHosp 2000;24(2):83-87

INTRODUCCION

El cáncerde mama es uno de los problemas sanitarios más importantesde los países desarrollados y en vías de desarrollo,en los que se estima que una de cada ocho a quince mujeres(según el área geográfica) podrádesarrollar la enfermedad a lo largo de su vida. En Españase diagnostican cada año entre 15.000 a 20.000 nuevos casos,y según datos de una encuesta de la Sociedad Españolade Senología y Patología Mamaria fallecen anualmenteunas 7.000 mujeres por esta causa.

El tratamientoeficaz para el cáncer de mama metastásicovaría de acuerdo a las características de laenfermedad. En los últimos años, debido a un mayorconocimiento de su naturaleza, se han introducido agentesmás selectivos que pueden mejorar la evolución de lapatología en determinados grupos de pacientes.

Uno de lostratamientos más novedosos que existe actualmente es eltrastuzumab. Se trata de un anticuerpo monoclonal que ha demostradoefectividad en aquellos tumores de mama que sobreexpresen en susuperficie celular el receptor HER2.

Trastuzumabpertenece a un reducido grupo de anticuerpos monoclonalesutilizados en oncología. Los anticuerpos monoclonalesaparecieron en los años ochenta, teniendo a finales de losnoventa su máxima expansión y abriendo un horizontehacia una terapia oncológica más selectiva, menostóxica y más eficaz (1, 2).

Papel delreceptor HER2 (p185) en el cáncer de mama

Elprotooncogén HER2 (neu, c-erb2) codifica a un receptorproteico transmembrana llamado HER2 (p185) que estárelacionado estructuralmente con los receptores de los factores decrecimiento epidérmicos (EGF) que poseen actividadtirosinkinasa. En condiciones normales, cuando el EGF se une a sureceptor, éste se activa y envía informaciónal núcleo, que es el que controla los procesos dedivisión y diferenciación celular (3). Lasobreexpresión del receptor HER2 (HER2+) estápresente en muchos adenocarcinomas y conduce a la activaciónde diversos mecanismos celulares implicados en la actividadcelular, y más concretamente a efectos a nivel de lasíntesis de DNA, crecimiento tumoral, carcinogenicidad ypotencial metastásico (4, 5).

Este aspecto esespecialmente importante en los cánceres de mamametastásicos en los que entre un 25-30% presentansobreexpresión de HER2, esto se traduce en un peorpronóstico, mayor velocidad de proliferación tumoral,incremento del número de recaídas y mayor resistenciaa la hormonoterapia con tamoxifeno (parece ser que unaamplificación del gen HER2 va asociada al fenotipo dereceptor estrogénico negativo) (6). También se haestudiado la eficacia de los tratamientos con CMF (ciclofosfamida,metrotexato, fluorouracilo); antraciclinas y docetaxel en lostumores metastásicos HER2+, pero los resultados soncontradictorios (3, 5, 7).

MECANISMO DEACCION

Trastuzumab esun anticuerpo monoclonal murino con fragmentos humanos obtenido portécnicas de DNA recombinante que tiene elevada afinidadhacia un dominio extracelular del receptor del factor decrecimiento epidérmico HER2 que actúa como diana. Unavez unido al receptor ejerce su acción antitumoral a dosniveles:

-- A nivelmolecular se produce una interrupción del ciclo celular,incrementándose en número de células que seencuentran en la fase G1 (fase postmitótica opresíntesis de DNA). In vitro se han observado otraserie de cambios como disminución en la modulacióndel receptor HER2, inhibición del crecimiento decélulas tumorales, reversión de la actividadtirosinkinasa y reducción de la expresión de losfactores de crecimiento (4).

-- Por otraparte, el trastuzumab es una inmunoglobulina G1 kappaque induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)en la que intervienen células natural killer (NK),macrófagos y neutrófilos (8-10).

Cabe destacarque los efectos anteriores tan sólo se producen en aquellascélulas que sobreexpresen HER2, mientras que laacción del fármaco sobre los tejidos sanos esmínima.

EFICACIACLINICA

La eficaciaclínica del trastuzumab se ha estudiado en varios ensayosclínicos, se ha evaluado tanto en monoterapia como enterapia combinada, de primera o segunda línea para eltratamiento de la enfermedad metastásica asociada a tumorHER2+. Un requisito imprescindible que debían cumplir laspacientes incluidas en estos ensayos era que el grado deexpresión de HER2 en la superficie celular de lascélulas tumorales fuera de 2+, 3+ (escala del 0 al 3+),determinado por técnicas de inmunohistoquímica (11,12).

Trastuzumabmás cisplatino en pacientes con cáncer de mamametastásico HER2+ (tratamiento de segundalínea)

En este ensayo(13) (fase II) se incluyeron 46 pacientes que habíanrecibido quimioterapia para el cáncer de mama avanzado, peroque presentaron una progresión de la enfermedad durante eltratamiento estándar. Inicialmente se les administróuna dosis de trastuzumab de 250 mg (día 0), seguido de dosissemanales de 100 mg durante nueve semanas. A su vez, las pacientesfueron tratadas con cisplatino (75 mg/m2) losdías 1, 29 y 57. Al evaluar los resultados obtenidos seobservó que la combinación de estos dosfármacos aumentaba su eficacia con respecto a laadministración de ambos en monoterapia(13).

Trastuzumabcomo agente único en el tratamiento de cáncermetastásico HER2+ (tratamiento de segundalínea)

El objetivo deeste ensayo (14) (fase II) fue determinar la eficacia y toleranciadel trastuzumab en monoterapia. Se trataba de un ensayomulticéntrico, abierto, con un único brazo, en el quese incluyeron a 222 pacientes con cáncer metastásicoHER2+, que habían presentado recaídas trastratamiento quimioterápico anterior con uno o másantineoplásicos para la enfermedad avanzada. Para ello seadministró trastuzumab con una dosis inicial de 4 mg/kg,seguida de dosis semanales de 2 mg/kg hasta remisión de laenfermedad. Los resultados fueron evaluados por un comitéindependiente de evaluación de respuesta. El porcentaje derespuesta global (RG), considerando el grupo inicial de pacientesincluidos en el tratamiento, fue de un 15%: ocho con respuestacompleta (RC) y 26 con respuesta parcial (RP). La mayoría delas RC se obtuvieron varios meses después de haber alcanzadola RP. El tiempo medio de duración de la respuesta fue de9,1 meses (intervalo: 1,6-26 meses). El tiempo medio hasta laprogresión fue de 3,1 meses (0-28 meses) y el tiempo mediode supervivencia fue de trece meses (0,5-30 meses). Dos pacientestuvieron que dejar el tratamiento a causa de los efectos adversos(14, 15).

En este estudiose puso de manifiesto que el grado de sobreexpresión delreceptor tenía un valor pronóstico sobre laefectividad del tratamiento (6). Los resultados fueron mássatisfactorios en las pacientes HER3+ frente a las HER2+(15).

Trastuzumaben combinación con quimioterapia (tratamiento de primeralínea)

Se trata de unensayo (5) en fase III para valorar la eficacia del trastuzumab conquimioterapia asociada. El ensayo era multicéntrico,aleatorizado, en el que se incluyeron a 469 pacientes que nohabían estado previamente tratadas con quimioterapia para laenfermedad metastásica. Las pacientes fueron aleatorizadaspara recibir quimioterapia sola o en combinación contrastuzumab con una dosis inicial de 4 mg/kg, seguida por dosissemanales de 2 mg/kg. A las pacientes que habían recibido untratamiento adyuvante anterior con antraciclinas se lesadministraba paclitaxel (175 mg/m2) cadaveintiún días al menos seis ciclos. Para el resto depacientes incluidos la quimioterapia consistía enantraciclina + ciclofosfamida (AC) (adriamicina: 60mg/m2, o epirrubicina: 75mg/m2) con ciclofosfamida: 600mg/m2, administrada igualmentecada veintiún días por seis ciclos.

Una vezfinalizado el ensayo se compararon los pacientes incluidos en losdos grupos y se observó que los que habían recibidoquimioterapia más trastuzumab presentaban mayor porcentajede respuesta completa, incremento de la duración media de larespuesta, un intervalo de supervivencia superior a un año yaumento del tiempo de progresión de la enfermedad (TPE). Losresultados obtenidos se resumen en la tabla1 (5, 8).

En este ensayotambién se evaluó la calidad de vida de las pacientesa las que se administraba trastuzumab. Para ello sediseñaron unos cuestionarios de calidad de vida (QLQ-30) quedebieron responder antes de la aleatorización yposteriormente, en las semanas 8, 20 y 32. Se establecieron cincocampos prospectivos primarios de calidad de vida: física,estado personal, social, global y fatiga. Todos los demásparámetros se consideraron secundarios: dolor,náuseas/vómitos, apetito sexual, perspectivasfuturas, síntomas en los brazos, síntomas asociados ala mama, efectos adversos asociados a la terapia sistémica ycomienzo de la caída del pelo. Al analizar los resultados secomprobó que a partir de la semana 32 los pacientes tratadoscon trastuzumab presentaban una mejoría tanto en los camposprimarios como secundarios (10, 17).

FARMACOCINÉTICA

Lafarmacocinética del trastuzumab ha sido estudiada enpacientes con cáncer de mama metastásico. En unprimer estudio se les administraba infusiones cortas delfármaco con dosis semanales que iban desde los 10 mg hastalos 500 mg, y que demostraron una cinética dosisdependiente. Al aumentar la dosis se incrementaba el tiempo de vidamedia (t1/2) debido a una disminución delaclaramiento. El t1/2 oscilaba entre 1,7 días ydoce días con dosis de 10 y 500 mg, respectivamente. Encuanto al volumen de distribución, fue similar al volumensérico (44 ml/kg).

En otro estudioa las pacientes se les administraba una dosis inicial de 4 mg/kg,seguida de dosis semanales de mantenimiento de 2 mg/kg. En estecaso el t1/2 era de 5,8 días (intervalo de uno atreinta y dos días). Entre las semanas 16 y 32 se alcanzabael estado estacionario con picos respectivos de 79 y 123µg/ml. Un dato peculiarque se observó fue que el tiempo de vida mediadependía de los niveles circulantes del dominio extracelulardel receptor p-185 que son liberados por el tumor; niveles bajos deestos dominios alargaban el tiempo de vida media del fármaco(17).

Asimismo se hacomprobado que la administración simultánea detrastuzumab con paclitaxel produce un aumento de lasconcentraciones séricas del primero por unadisminución de su aclaramiento, mientras que aladministrarse con antraciclinas y ciclofosfamida no parece haberninguna interacción (4). Los mecanismos por los cuales semetaboliza y elimina son todavía desconocidos. Se recomiendano administrar el fármaco durante la lactancia y no iniciarésta hasta un mínimo de seis meses desde laúltima dosis, ya que al ser una IgG puede excretarse por laleche materna (18).

INDICACIONES

Trastuzumabestá comercializado en Estados Unidos con las siguientesindicaciones según la FDA:

-- Trastuzumabcomo agente monoterápico, en aquellos tumoresmetastásicos de mama que sobreexpresen HER2 y que seanrefractarios a tratamiento con quimioterapia previa para laenfermedad metastásica.

-- Trastuzumabcombinado con paclitaxel como tratamiento de primera líneaen la enfermedad metastásica de mama con las mismascaracterísticas que la anterior.

En Europa noestá todavía aprobado por la Agencia Europea delMedicamento.

POSOLOGIA.FORMA DE ADMINISTRACION. ESTABILIDAD

Trastuzumab seadministra a pacientes en hospital de día con una dosisinicial de 4 mg/kg en una infusión de noventa minutos. Nodebe administrarse en bolo. Las dosis semanales de mantenimientoson de 2 mg/kg en treinta minutos si la primera infusión fuebien tolerada.

Los viales sonmultidosis y contienen 440 mg de polvo liofilizado. Cada vial sereconstituye con 20 ml de agua bacteriostática parainyección, obteniéndose una concentración de21 mg/ml. La estabilidad del vial reconstituido es de veintiochodías a una temperatura entre 2° y 8° C.

Como el aguabacteriostática contiene alcohol bencílico, en casode que haya hipersensibilidad al componente, el vial sereconstituirá con agua para inyección,reduciéndose la estabilidad a veinticuatro horas.

Una vezdeterminada la dosis del fármaco se diluye el volumencorrespondiente en 250 ml de cloruro sódico al 0,9%. Laestabilidad de la dilución es de veinticuatro horasconservada a una temperatura entre 2° y 8° C. No serecomienda utilizar soluciones glucosadas para suadministración.

EFECTOADVERSOS

Cardiotoxicidad

Los efectosadversos más importantes observados en los pacientes a losque se administra el trastuzumab son los relacionados con lafunción cardíaca. Un 28% de los pacientes del ensayoclínico de terapia combinada que recibieron AC + Tpresentaron algún tipo de disfunción cardíaca,de los cuales un 19% correspondían a un grado III-IV NYHA.Este porcentaje disminuía a 7% en los pacientes tratados conAC. Debido a estos efectos, los pacientes candidatos a tratarse conel fármaco deberán superar un examencardiológico en el que se les hará un ecocardiograma,electrocardiograma y una ventriculografía isotópicaen equilibrio (MUGA scan) que analiza la función ventricularizquierda. A su vez estarán sujetos a controlesperiódicos durante el tratamiento. La probabilidad de tenerun fallo cardíaco aumenta en aquellos pacientes que hanrecibido tratamiento previo con antraciclinas. La necesidad deabandonar el tratamiento debe de ser considerada en los pacientesque presenten fallo cardíaco y disminuciónsignificativa de la función ventricular izquierda (17,19).

Anemia yleucopenia

Seobservó un incremento de anemia y leucopenia en el grupotratado con AC + T con respecto al grupo que recibíasólo AC. Se trataba de cuadros de intensidad media,reversibles, que no provocaron ningún abandono en eltratamiento.

Síndrome pseudogripal

Es frecuente(40% de pacientes) que durante la primera perfusión seobserven síntomas de resfriado con o sin fiebre. Eltratamiento de elección para estos casos es paracetamol ydifenhidramina. Otros síntomas que pueden aparecer en laprimera perfusión son náuseas, vómitos, dolor,disnea, hipotensión, exantema y astenia.

Diarrea

Un 25% de lospacientes tratados con tratuzumab en monoterapia tienen diarrea demoderada a grave (8, 17).

CONCLUSION

A medida que seamplían los conocimientos sobre el cáncer de mama vanapareciendo nuevos agentes que tienen mayor selectividad e inducena una respuesta farmacológica más satisfactoria conuna disminución de los efectos secundarios,comparándolos con la quimioterapia clásica (20).Trastuzumab es el primer anticuerpo monoclonal que tiene como dianael receptor extracelular HER2, que se encuentra sobreexpresado enun 30% de las pacientes con cáncer de mama. Este tipo detumores responden clínicamente de forma distinta a laquimioterapia con respecto a los HER2 negativos. Los ensayosclínicos con trastuzumab han puesto de manifiesto sueficacia en tumores metastásicos de mama HER+ en los que hanfallado tratamientos previos para la enfermedad avanzada. Cabedestacar que en estos estudios se han evaluado los resultados tantodesde el punto de vista de eficacia farmacológica como decalidad de vida de las pacientes durante el tratamiento,considerándose que hoy día el tratamientoóptimo es aquel que consigue un equilibrio entre ambas (7,17, 21).

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